近年来，许多临床专家和统计学专家对于靶向治疗药物的临床试验设计进行了深入探讨并提出了很多有创造性的思路和方法，但是目前还没有一套获得广泛认同的试验设计方法。为了应对这些挑战，我们需要对传统的临床试验设计进行适当改良，使之更加适合靶向治疗药物的特点。本文旨在与读者交流目前关于抗肿瘤靶向治疗药物比较新颖的临床试验设计方法和思路，也了解一下应遵循的准则，看看未来靶向临床试验设计还有哪些路可以走。

1.Ⅰ期临床试验

传统的肿瘤Ⅰ期临床试验的主要研究目的通畅是研究药物的最大耐受量（MTD），在Ⅰ期临床试验中，毒性反应已成为研究药物抗肿瘤活性的替代终点。但是，确定研究药物的最佳剂量才是靶向治疗药物Ⅰ期临床试验的主要目的，有些靶向治疗药物的剂量、疗效和毒性反应之间的关系并不密切，因此，毒性反应可能是一个不相关的研究终点，对于这些靶向药物来说，就需要探索新的研究终点来指导药物最佳剂量的选择。

对于许多新型的靶向治疗药物，在毒性反应可耐受的前提下，采用药代动力学或生物学上的研究终点来衡量剂量效应关系可能比毒性反应更为合适。近年来一些药代动力学或药效动力学已应用于靶向治疗药物的Ⅰ期临床试验，以此来确定一个能达到最大限度抑制治疗靶点的血药浓度或能够可靠抑制治疗靶点的剂量来作为Ⅱ期临床试验的推荐剂量。

药代动力学是毒性反应以外最常用来确定药物最佳剂量的研究终点。腰带动力学分析出了可以了解药物代谢的详细信息外，还使研究者可以 对药代动力学和药效动力学的关系进行详细分析，以定义出治疗水平的需要浓度，并且可以判断治疗浓度的维持时间，从而制定出正确的给药方案。在分子水平通过衡量药物在肿瘤组织中对药理学治疗靶点的抑制来确定药物的剂量是一个诱人的观点，但由于客观因素的限制，目前较少用于Ⅰ期临床试验终点，也较少作为剂量确定的主要依据。

另外，对于靶向治疗药物，Ⅰ期临床试验的受试者选择需要根据研究药物的实际研发情况综合考量来决定。总的来说，不推荐以患者是否有药理学治疗靶点的表达作为入选的前提条件。因为肿瘤生物学的复杂性，过早在临床试验中限制受试者的入选范围，会将部分可能从研究药物治疗中获益的患者排除在临床试验之外。当然对于少数作用机制明确，且有较强实验室或临床研究证据支持的一些靶向药物，也可仅入组有治疗靶点表达的患者。

尽管研究者们一直试图在靶向治疗药物的Ⅰ期临床试验中纳入新的研究终点，但毒性反应仍然是大多数靶向治疗药物剂量确定的最为重要的因素。除了毒性反应以外，药代动力学参数也常常作为剂量选择的决定因素。对肿瘤组织和替代组织中的药理学靶点的抑制由于客观条件的限制还较少用来确定药物的最佳剂量。随着肿瘤分子生物学和实验技术的迅猛发展，以衡量药理学治疗靶点的抑制来确定研究药物的最佳剂量的策略必将得到更加广泛的应用。

2.Ⅱ期临床试验

传统的Ⅱ期临床试验通常采用单组、开放、非对照的试验设计，以客观缓解率为主要研究终点。尽管在理论上作用机制以抑制肿瘤生长为主，但是许多靶向药物在临床试验中观察到的单药治疗的客观缓解率与传统化疗药物相当，因此对靶向药物来说，客观缓解率仍然是Ⅱ期临床试验中最常用的研究终点之一。然而还有很多靶向药物并不能导致肿瘤明显缩小，但可延长患者的疾病生存期，因此用客观缓解率无法对这类药物的疗效做出评价。此时，疾病进展时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、肿瘤无进展率等，显然更适合用来评价这些药物的疗效。

由于不同的肿瘤类型可能有不同的肿瘤进展标准，因此无论是采用PFS还是TTP作为实验的研究终点，都需要在实验方案中对肿瘤进展作出清晰的定义。肿瘤无进展率评价时间的选择应该建立在对肿瘤侵袭性和研究药物治疗效应的充分评估上，应注意评价时间选择过早可能会造成假阴性结果。此外，试验方案还要对肿瘤评价的方法、频率以及如何进行数据处理等做出明确的规定。

由于肿瘤的自然病程存在很大的变异性，部分肿瘤即使未经治疗也会有较长时间的疾病稳定期，因此在评价事件发生事件终点是不宜采用历史数据作为对照。因此，在以事件发生时间终点为主要研究终点的临床试验只有通过随机对照的试验设计，才能够可靠得衡量药物的疗效。

随机化终止设计是一种新颖的、非常适用于以延缓肿瘤进展为主的靶向治疗药物的临床试验设计。随机化终止试验设计有很多优点，其中最引人注目的是可以区分出受试者疾病稳定状态是自然病程的结果还是研究药物治疗使然，从而客观地评价研究药物延长疾病稳定期的治疗效果。随机化终止试验设计的另一个明显的优点是采用了“富集”策略，避免了在以后的Ⅲ期试验中因为纳入了过多的无效人群而导致试验失败。当然随机化终止试验设计也有其自身的局限性，需要时间和试验来改善。

临床试验的代价是昂贵的，从一个新的化合物的发现到药物获得上市批准，往往需要超过10年的时间和超过10亿美元的花费。由于不恰当的试验设计而导致错误的试验结果。浪费的不仅是金钱和时间，更是挥霍了患者生存的希望。昨日推文说到靶向药物Ⅱ期临床试验设计新颖思路中的随机化终止设计，今天继续聊聊其他临床试验设计思路，看看我们离最佳临床试验设计方法还有多远。

1.Ⅱ期临床试验设计思路

1.1详谈随机化终止设计

随机化终止试验设计有很多优点，其中最引人注目的是可以区分出受试者病情稳定的状态是自然病程的结果还是研究药物治疗使然，从而客观地评价研究药物延长疾病稳定期的治疗效果。随机化终止试验设计另一个明显的优点是采用了“富集”策略，避免了在以后的Ⅲ期临床试验中因为纳入了过多的无效人群而导致试验失败。另一方面，由于不限制没有治疗靶点表达的受试者入组，试验还提供了评价研究药物在靶点隐形受试者中的疗效的机会，因而可以在临床开发早期评价药理学治疗靶点的表达和临床获益之间关系，更宽松的入选标准也有利于加快受试者入组。此外，这种试验设计相比一般的随机对照试验设计可以更大程度减少受试者接受安慰剂治疗的机会，从而减少了传统的随机化试验设计一开始就将部分受试者分配至安慰组时可能遇到的伦理问题。

当然随机化终止实验设计方法也有其自身的局限性，因为只有部分疾病稳定的受试者进入试验的第二阶段，所以可能需要比传统随机化试验更大的样本量。由于进入随机化试验的受试者数量在试验前难以估计，有可能造成试验的把握度不够。还有研究者担心这种试验设计方法可能使一些本来有效的，但没有在试验第二阶段维持其疗效的药物被误认为是无效的。

1.2随机化选择设计

在药品及开发的早期，常常会产生一系列类似的，并且已经被证实具有抗肿瘤活性的新药。但考虑到成本、伦理等因素，必须通过Ⅱ期临床试验对一系列候选的药物或某个药物不同的给药方案进行比较，从中挑选出一个最佳的进入到Ⅲ期临床试验，这时候常常需要使用随机化选择试验设计。

在随机化选择试验设计中，并非要进行研究组和对照组之间的统计学上的比较，只要某一个试验药物或给药方案具有数值上最好的结果（不需具有统计学显著性），便可被选择进入下一步临床试验。这种试验设计方法所需的样本量比Ⅲ期临床试验要小得多。但由于这种选择方法是根据数值上而非统计学上的有事，即使在试验中使用了标准治疗对照，也不能证实所选择的药物/给药方案优于或等效于标准对照，因此不可能取代Ⅲ期确证性试验。

1.3  Basket研究设计

随着对肿瘤分子生物学研究的深入，我们发现某些肿瘤驱动基因可能在多个瘤种中表达。尽管肿瘤类型不同，但对于有着共同驱动基因的肿瘤，却可能对同一个靶向治疗药物敏感。Basket研究可以被视为在一个大的研究中平行进行的多个小的Ⅱ期临床试验，即允许在一个临床试验中入组多个瘤种或者有多个治疗靶点表达患者，接受同一研究药物的治疗。Basket研究设计适用于多种肿瘤的药物的早期开发，尤其是那些靶点表达较低的药物，能够提高临床研究的效率，同时也能节约临床试验的运营成本，然而因为可能设计多个不同的瘤种，需要不同瘤种的研究者密切的配合。

尽管目前大多数靶向药物的Ⅱ期临床试验仍采用和传统细胞毒药物一样的以客观缓解率为主要研究终点的单组试验设计，但是以PFS、TTP等时间事件终点作为主要研究终点的随机对照试验设计一寄给你越来越广泛地用于靶向药物的Ⅱ期临床试验。然而，随机对照的Ⅱ期临床试验并非要取代Ⅲ期临床试验，而应被看作是一个筛选出最有希望的研究药物进入Ⅲ期临床试验的工具。

2.Ⅲ期临床试验设计思路

Ⅲ期临床试验是确证性试验，试验结果是研究药物获得上市批准的最关键的支持证据。由于试验结果意义重大和试验本身的额复杂性，Ⅲ期临床试验必须要有良好的设计、严格的实施和研究的数据分析。

Ⅲ期临床试验必须采用随机对照设计，通常将研究药物和标准治疗进行比较。抗肿瘤药物的Ⅲ期临床试验也是如此，当某些肿瘤还缺乏有效治疗时也可以用最佳支持治疗作为对照。靶向药物的Ⅲ期临床试验的设计和细胞毒药物相似，通常会选择同样的研究终点，例如生存期、PFS、生活质量等。然而由于种种原因，Ⅲ期临床试验设计可能更为复杂，因此应当根据试验的目的和早期研究的证据来选择合适的试验设计。但是无论采用何种试验设计，都要求我们在靶向治疗药物的临床试验中尽可能地采集肿瘤组织或替代组织进行靶点表达的检测，以便进一步明确治疗靶点的表达和研究药物的临床疗效之间的关系。

靶向药物的临床试验设计，无论是研究人群的选择、研究终点的定义，还是最佳给药剂量的确定，往往都比细胞毒药物更难决定。抗肿瘤靶向药物的临床试验设计需要临床专家和统计学专家不断探索和创新，才能更有效地将药物从实验室带入临床医疗，并最终使患者获益。

（来源：精准医学网）