Arrowhead Pharmaceuticals近日宣布了RNA干扰疗法ARC-520在乙肝患者中的2期临床试验结果，以及在患有慢性乙肝的黑猩猩中的补充试验结果。ARC-520是一种前代治疗慢性感染乙型肝炎病毒（HBV）的RNAi疗法。试验结果表明，整合到宿主基因组中的HBV DNA是乙肝病毒表面抗原（HBsAg）的一个未被重视的来源，而HBsAg正是与慢性感染乙肝病毒有关的关键蛋白质。

在许多患者中，整合型HBV DNA似乎是HBsAg的主要来源。这个发现拓展了对宿主相互作用和HBV的理解，并且可能对未来试验的设计方面，以及针对治疗慢性HBV的新疗法研究终点的期望有重要意义。这些研究数据被发表在了《Science Translational Medicine》上。

乙肝是一种影响广泛的肝脏疾病。目前，全世界范围有4亿人患有慢性乙型肝炎，每年有超过78万人死于乙型肝炎并发症，包括肝硬化和肝癌。中国是一个乙肝感染大国，全国至少有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，而且乙肝发病率还在持续上升。然而，目前患者能使用的乙肝治疗手段却相对有限。目前的慢性乙型肝炎药物以抑制病毒复制为主，但很少可以彻底治愈。因此，无论是患者还是业界，都热切期盼能有全新的乙肝新药上市。发展治疗乙肝的疗法已经成为重中之重。

在这篇论文中，几个独立的证据都可以证明，HBsAg不仅来自附加型共价闭合环状DNA（cccDNA）微染色体，而且来自整合入宿主基因组的HBV DNA产生的转录物，后者是HBeAg阴性黑猩猩中大量产生HBsAg的来源。文章据此推测，HBeAg阴性和NUC（Nucleos(t)Ide Analogs）疗法经历的患者也可能是HBsAg的来源之一。

▲Bruce D. Given博士（图片来源：Arrowhead公司官网）

Arrowhead公司首席运营官兼研发主管Bruce D. Given博士表示：“Arrowhead针对ARC-520和ARC-521的多项临床研究经验，以及已经完成的广泛非临床研究，都为我们提供了宝贵的见解，用来指导后续药物ARO-HBV的研发路径。ARO-HBV是利用公司下一代靶向RNAi分子（TRiM™）平台来治疗慢性HBV患者的新疗法。我们认为，HBV的长期免疫控制，需要从整合DNA和cccDNA中减少HBsAg的数量，这也是ARO-HBV要完成的作用。重要的是，《Science Translational Medicine》中所述的研究结果显示，除了HBsAg之外，其他病毒抗原和病毒DNA也出现了减少。ARC-520和ARC-521的研究数据表明，像ARO-HBV等RNAi疗法，可以作为治疗慢性HBV的基石治疗。因为它可以直接抵抗HBV病毒的所有产物，并具有与其他药物协同作用的能力。”

▲RNAi疗法平台原理（图片来源：Arrowhead公司官网）

“这是一个重要的发现，对该研究领域具有广泛的影响。以前我们认为，病毒蛋白的产生仅依赖于病毒cccDNA的转录。现在经研究发现，整合HBV DNA是产生不依赖于病毒复制的循环HBsAg的一种手段，这可能有助于持续抑制免疫系统，并允许持续的病毒体生成，”研究的主要作者Christine I. Wooddell博士说：“只有几个含有cccDNA的细胞能够在摆脱免疫监督的情况下保持慢性感染。因此，只有HBsAg的完全免疫控制可以防止治疗过后的二次感染，最终得到功能上的治愈。”

我们希望，这项新RNAi疗法的出现，可以造福更多的乙肝患者。

参考资料

[1] Arrowhead Data Reveal Important Considerations for Future Hepatitis B Treatment

[2] Arrowhead Pharmaceuticals官网

（来源：药明康德）