RNA药物研发虽然也已有30年历史，但目前全球上市的RNA小分子药物屈指可数：Vitravene (Fomivirsen)、Macugen (Pegaptanib)、Kynamro (Mipomersen)、Defitelio (Defibrotide)、Exondys 51(eteplirsen)、Spinraza(nusinersen)……

11月28日，《Nature Reviews Drug Discovery》发表一篇题为“Small molecules against RNA targets attract big backers”的综述，文章中谈到了像诺华、默沙东、辉瑞这样的大公司在RNA靶点及与之对应的小分子方面的布局和发现，也提到了像Arrakis Therapeutics和Ribometrix这样的初创生物公司是怎么跟大学教授合作做成果转化的，还从科学界角度谈到了RNA靶点成药的可能性及挑战。当然最后科学家认为，RNA靶点可应用的疾病领域还是非常具有想象空间的。

产业界

一直以来，因核糖核酸（RNA）半衰期短容易降解及基因测序技术限制，RNA并没有成为药物研究中的最佳靶点。随着化学稳定性的改进及基因测序的飞速发展，靶向RNA的小分子药物成为了临床上的新宠。诺华、默沙东、辉瑞制药和一些小型生物公司已开始布局靶向RNA的小分子药物，希望解开那些一度不可成药的靶标和新生物之谜。

诺华在开发脊髓性肌萎缩（SMA，也就是霍金罹患的疾病）疗法时，经过多年的表型筛选，才发现候选药物LMI070 能够提高SMN蛋白表达量，原因是该药物可以与RNA靶点结合。“LMI070与细胞的剪接机制和SMN2基因生成的mRNA前体（pre-mRNA）相结合，从而调节外显子剪接并且增强功能蛋白的生成。”诺华负责罕见病开发的主管Rajeev Sivasankaran兴奋地说，“我们发现了一个用小分子有选择性地靶向剪接过程的创新机制”。如今，LMI070正处于治疗SMA的临床II期试验中。

除了诺华，默沙东和辉瑞也各自独立地通过表型筛选发现了靶向RNA的小分子，并加速了他们在此领域的探索深度。此外，一些最近成立的生物公司，包括Arrakis Therapeutics和Ribometrix，主要聚焦在利用该技术，解开无法成药的靶点之谜。

辉瑞公司无意中发现了一种能够与人类核糖体相结合的小分子。它能够有选择地与PCSK9转录生成的初始多肽链相结合，从而阻止PCSK9蛋白的合成。

默沙东已经从不同的生物学领域中找出了超过40个不同的RNA靶点，并正在开发不同的技术来探索RNA领域和转录子组，他们发现能够几乎像进行传统小分子筛选项目一样针对RNA靶点优化小分子先导化合物。

今年完成3800万美元A轮融资的Arrakis公司在开发中发现一些问题，譬如RNA靶点通常没有“活性位点”，这样就比较难预测什么时候小分子与RNA的结合能够对生物功能产生影响，以及它是如何调节RNA折叠、mRNA剪接和核糖体的处理过程的。因此他们正通过生物信息学手段，基于预测的结构特征来找出RNA靶点，计划明年进行1000个高通量筛选实验来发现与RNA靶点结合的候选化合物。不过他们所采用的算法究竟是否准确，暂时也没有很有力的证据。

科学界

核糖体是由核糖体RNA和蛋白构建成的分子，这个自然不用说。核糖体RNA几乎在所有细胞中都表达，表达量非常高，核糖体上有很多裂缝和口袋能够让小分子与它相结合，因此它相对较容易成为小分子的靶点。理论上，小分子可以用来靶向多个RNA靶点，其中包括RNA复合体、mRNA和非编码RNA。

虽然已有研究结果对小分子靶向RNA作出了概念证明，但是该领域仍然需要面对很多未被解决的问题。许多主流科学家都不太相信有选择性地靶向RNA的药物是能够成功的。

佛罗里达Scripps研究所的Matt Disney博士发现了一个名为targaprimir-96的小分子，它可以与microRNA-96的前体（pri-miR-96）相结合。pri-miR-96经过RNA突变生成miR-96，它是一种致癌的miRNA，能够降低FOXO1的活性，对导致乳腺癌有重要作用。

Targaprimir-96通过与pri-miR-96的结合，阻断miR-96的生成，提高FOXO1活性并且在肿瘤细胞中可以导致细胞凋亡的发生。不过，Disney博士发现targaprimir-96并没有遵守类药五规则（Lipinski's rule of five），因此他觉得它的可成药性值得商榷。

此外，他还发现了能够调节miR-210生成的targapremir-210，前者可通过缺氧诱导因子 (hypoxia inducible factor, HIF) 信号通路在三阴性乳腺癌细胞中增加细胞凋亡的发生。如今他正在对这些化合物进行先导物优化实验，同时他也在与生物技术公司合作，试图通过靶向其它RNA发现创新药物。

杜克大学的化学家Amanda Hargrove博士团队对100种靶向RNA的配体进行了化学信息学分析，发现用于靶向蛋白质的化合物库是也适用于靶向RNA，这意味着这些物质在后续的溶解度、细胞渗透性和毒性方面出现问题的风险会减少。

适用范围

从医疗领域的角度来说，Disney博士坚信RNA在生物学中的作用是无限的。在他看来，几乎所有的疾病都被某个RNA控制着。这些领域包括但不限于肿瘤、神经疾病、传染病等。

其中，肿瘤领域的RAS和MYC蛋白的无法成药性已经阻碍了靶向它们的小分子药物的开发，研究人员希望通过靶向RNA有更高的成功率。此外，很多非编码RNA在肿瘤细胞中出现异常，导致蛋白表达图谱的大幅度改变，研究者则希望能在这些蛋白和非编码RNA方面取得突破。

神经疾病领域则是以亨廷顿病为例，在HTT基因和mRNA上出现的CAG扩增会导致有毒蛋白的积累，因此科学家将重点放在了携带三核苷酸重复序列扩增的mRNA上。

北卡罗来纳大学的RNA科学家和Ribometrix公司的联合创始人Kevin Weeks博士则认为，如果谁能可靠地靶向RNA，他将为医疗方式带来重大变革。

当下炙手可热的PD-1药物也是在被发现20年后才获得临床认可和大规模应用的。可以结合RNA的小分子药物虽有挫折，那它的时代是不是也近在眼前呢？

（来源：医药魔方数据）