8月1日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA批准该公司的重磅PD-1抑制剂帕博利珠单抗（Keytruda），作为单药疗法治疗复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者（ESCC），这是帕博利珠单抗获批的第21项适应症。2017年，FDA曾加速批准该药用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。这是FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。2018年7月，帕博利珠单抗在中国获批上市，用于治疗黑色素瘤。
随着DNA测序技术的发展，精准医学取得了巨大的进步。以帕博利珠单抗为起点，越来越多的“不限癌种”候选药物被纳入临床开发。截至目前，全球已有三款“不限癌种”药物获批上市，包括帕博利珠单抗，拉罗替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib）。通过先进的分子诊断技术，根据患者体内的癌症驱动因子，递送精准疗法。这些已获批上市和在研的“不限癌种”新药，反映了科学家在使用生物标志物指导药物研发和靶向递送药物领域方面取得的重大进展，医生们将越来越有能力让合适的患者在正确的时间获得匹配药物的治疗。
1.拉罗替尼（larotrectinib）
拉罗替尼是新一代具备高度特异性的口服TRK抑制剂，在多种携带NTRK基因融合的实体瘤患者中表现出良好的疗效，总缓解率达到75%。这些癌症患者包括肺癌、甲状腺癌、唾液腺癌、软组织肉瘤等癌症类型。它是一款从早期开发时期开始就针对特定基因突变，而不针对特定癌症种类的抗癌新药，此前获得美国FDA的突破性疗法认定，孤儿药资格和罕见儿科疾病认定。在药物研发过程中，检验该药物疗效的临床试验则采用了“篮子试验”的试验设计。即不按照患癌组织来募集患者，而是按照肿瘤的分子特征来募集患者。
2018年11月27日，Loxo Oncology和拜耳（Bayer）公司联合宣布，FDA加速批准双方共同开发的拉罗替尼（商品名：Vitrakvi）上市，用于治疗携带NTRK基因融合的成年和儿童局部晚期或转移性实体瘤患者，不需考虑癌症的发生区域。这一药物的批准，是癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。今年3月，拉罗替尼的临床试验申请在中国获得默示许可，目前该药正在中国开展两项国际多中心试验。
另一款同样来自Loxo Oncology的“不限癌种”候选药物BAY 2731954，则是一种口服在研药物，它用于治疗对最初TRK抑制剂疗法产生抗性的癌症患者。2月18日，礼来（Lily）公司宣布完成对Loxo Oncology公司的收购，随着收购的完成，拜耳（Bayer）公司宣布行使选择权，获得全球开发和推广拉罗替尼和BAY 2731954（LOXO-195）的权益。BAY 2731954用于治疗携带NTRK基因融合的儿童和成人实体瘤患者。目前，这款在研疗法在1/2期临床试验中，用于治疗已经接受过一种TRK抑制剂治疗，但是症状继续恶化的NTRK融合癌症患者。根据CDE受理目录和China drugtrails相关查询，目前该药尚未在中国开展临床研究。
2.恩曲替尼（entrectinib）
恩曲替尼是罗氏（Roche）公司开发的一款针对NTRK和ROS1基因融合而设计的特异性酪氨酸激酶抑制剂，它能够抑制TRK A/B/C和ROS1激酶活性。NTRK基因融合可能出现在起源于身体不同位置的肿瘤中，包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、神经内分泌癌，非小细胞肺癌，胰腺癌等等。这款“不限癌种”的精准抗癌疗法在治疗NTRK融合阳性实体瘤患者中，达到57.4%的客观缓解率，而且达到54.5%的颅内客观缓解率。
6月19日，罗氏宣布恩曲替尼（商品名：Rozlytrek）获得日本厚生劳动省批准，治疗携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤患者。这是恩曲替尼在全球范围内首次获批。继拉罗替尼获得FDA批准上市之后，这是第二款靶向NTRK基因融合的精准疗法获得批准上市。目前，恩曲替尼的新药申请已被美国FDA授予优先审评资格，用于治疗NTRK融合阳性的晚期或转移性实体瘤患者，以及ROS1融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。根据CDE受理目录和China drug trails相关查询，目前该药尚未在中国开展临床研究。
3.MRTX849
MRTX849是一种口服小分子抑制剂，有效地对KRAS G12C突变体进行选择性抑制。与拉罗替尼类似，这是一款针对特定基因突变而“不限癌种”的靶向药。1月17日，靶向肿瘤药物公司Mirati Therapeutics宣布，精准靶向KRAS特定突变体的抑制剂MRTX849启动1/2期临床试验，旨在治疗携带KRAS G12C突变的实体瘤晚期患者。此次启动的1/2期临床试验将在KRAS基因突变鉴定为G12C阳性的实体瘤晚期患者中评估MRTX849作为单药疗法的效果，包括安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。根据CDE受理目录和China drug trails相关查询，目前该药尚未在中国开展临床研究。
4.IDE196
7月13日，IDEAYA Biosciences宣布，其在研蛋白激酶C（PKC）小分子抑制剂IDE196，在治疗携带GNAQ或GNA11基因突变，或携带PRKC基因融合的实体瘤患者的1/2期临床试验中，完成首例患者给药。值得一提的是，这是一种基因生物标志物驱动的“不限癌种”的“篮子”临床试验。研究显示，在多种实体肿瘤中可观察到GNAQ和GNA11基因突变，例如转移性葡萄膜黑色素瘤，皮肤黑色素瘤，结直肠癌，胰腺癌，胃癌，宫颈癌，肺腺癌和膀胱癌等。PRKC基因融合发生在食道癌，乳腺癌和肺癌中。根据CDE受理目录和China drug trails相关查询，目前该药尚未在中国开展临床研究。
除此之外，一些处于临床前阶段的研究也值得关注。7月中旬，《细胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一项新研究，找到了一个在多种癌症中普遍存在的新靶点。研究人员发现，一种叫作LPCAT1（溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶）的蛋白酶是癌细胞基因异常和代谢异常的“结合点”，对肿瘤的生长起到重要作用。研究人员分析临床样本和癌细胞系的测序数据库发现，在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵袭性乳腺癌等多种恶性肿瘤中，超过30%的患者有LPCAT1基因拷贝数增加的现象。不仅如此，在包括肾癌、肝癌、宫颈癌和黑色素瘤等多种肿瘤中，LPCAT1表达升高还和患者总生存率降低有对应关系。研究显示，在多种癌症小鼠中，减少这种酶，可以遏制肿瘤生长，提高存活率。这一发现有望推动一款全新的“不限癌种”靶点新药进入临床开发。
在中国，尽管帕博利珠单抗已在去年获批上市，并相继获批黑色素瘤和非小细胞肺癌适应症。但严格来说，中国尚未有一款“不限癌种”创新疗法获批上市。拉罗替尼目前正在中国开展两项国际多中心试验。此外的4款候选药均未在中国申报或开展临床研究。期待这些产品能够尽快进入中国，为广大癌症患者带来新的治疗选择。
（来源：医药观澜）