近日，默沙东和卫材联合宣布，美国FDA已经授予帕博利珠单抗（Keytruda）与仑伐替尼（Lenvima）组合疗法突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。值得注意的是，此前这两款药物均已在美国获批肝癌适应症，其中仑伐替尼还被作为一线疗法。此次该免疫疗法组合获得突破性疗法认定，意味着肝癌患者有望迎来更加有效的创新疗法。
肝癌是世界上导致癌症死亡的第二大癌症类型，全世界每年有80万名新患者，超过70万患者因此而去世。中国也是肝癌的大国之一，每年约有46.6万新发病例和约42.2万死亡病例。过去，肝脏切除或肝移植这类潜在治愈性手段只能用于早期HCC患者，而无法切除的HCC患者因为缺乏有效的治疗手段，中位生存期不超过一年。随着靶向治疗和免疫疗法的兴起，这种情况开始得到改善，这离不开下面7款陆续获批上市的重磅药品。
索拉非尼（商品名：多吉美）
索拉非尼是全球首个被批准用于晚期肝癌系统治疗的药物，也是首个被证实可显著延长晚期肝癌患者总生存期的药物。它是由拜耳公司开发的一种口服活性多激酶抑制剂，可阻止细胞增殖和细胞生长，是治疗晚期肝癌的靶向药物。在很长一段时间，索拉非尼占据着晚期肝癌一线治疗的重要地位。研究显示，索拉非尼单药不仅延长了晚期肝癌患者疾病进展时间，还延长了患者的总生存期。而且索拉非尼在患者中通常耐受良好，很少有患者因严重副作用终止治疗。因此，索拉非尼代表了晚期肝细胞癌治疗的重要进展，并且是该病症的新标准治疗方法。
2005年底，索拉非尼在美国获批上市，用于治疗晚期肝癌。随后一年，该药也在中国获批，为中国晚期RCC患者带来了一种新的治疗方案。据统计，上市10余年，中国应用索拉非尼的晚期肝癌患者已近20万，近10万晚期肝癌患者能够获得一年以上生存获益。从总体生存率收益上看，索拉非尼要优于安慰剂，但它的客观缓解率（ORR）较低，只有2%。
仑伐替尼（商品名：乐卫玛）
仑伐替尼是卫材内部发现和开发的一种能够抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）功能的口服抑制剂。它能够抑制VEGF受体的激酶活性和其它与病理血管增生和肿瘤生长相关的受体酪氨酸激酶，包括FGFR1、2、3、4，PDGFRα和RET。2018年，CSCO原发性肝癌诊疗指南将仑伐替尼列为中晚期肝癌一线用药1A类推荐。同年9月，该药在中国获批上市，用于治疗此前未接受过系统治疗的不可切除的肝细胞癌，成为继索拉非尼之后，第二个治疗晚期肝癌取得成功的靶向药物。
在一项名为REFLECT的开放标签、多中心、随机、非劣效性临床3期试验中，954名无法切除或转移性HCC患者接受了仑伐替尼或索拉非尼的治疗。结果显示，仑伐替尼与索拉非尼相比在总生存期指标上达到了非劣效性标准。仑伐替尼组的平均总生存期为13.6个月，对照组为12.3个月。而且，仑伐替尼组的平均无进展生存期为7.3个月，显著高于对照组的3.6个月（p<0.001）。仑伐替尼组的总缓解率也高于对照组（41%比12％，使用mRECIST检测标准；19％比7％，使用RECIST 1.1检测标准）。
瑞戈非尼（商品名：拜万戈）
瑞戈非尼是由拜耳公司开发的一款激酶抑制剂，能抑制促进肿瘤生长的多种酶，其中包括了那些参与血管内皮生长因子通路的酶。2017年12月，中国国家药监局（NMPA）批准瑞戈非尼在中国上市，用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。这也是中国首个获批用于HCC二线治疗的新药。目前，瑞戈非尼在80多个国家获得了批准，用于晚期肝细胞癌的二线治疗，其中包括美国、日本、欧盟各国和中国。
一项评估瑞戈非尼用于索拉非尼治疗后出现进展的肝癌患者的疗效和安全性的临床试验RESORCE结果显示，瑞戈非尼显著改善应用患者的总生存期（中位OS 10.6个月vs.7.8个月，P＜0.0001），与安慰剂对照组相比，瑞戈非尼组患者死亡风险显著降低37%。无进展生存期（PFS）方面瑞戈非尼组同样具有显著优势（中位PFS 3.1个月vs.1.5个月，P＜0.0001），以上治疗获益在所有预先界定的亚组中均得以维持。
纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃）
纳武利尤单抗是由百时美施贵宝公司研制开发的抗PD-1受体的全人源单克隆抗体，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。2017年9月，美国FDA批准纳武利尤单抗静脉注射剂用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者。由于纳武利尤单抗出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应症。
在CheckMate-040临床研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治疗后出现缓解。完全缓解率为1.9%（3/154），部分缓解率为12.3%（19/154）。在获得缓解的患者中（n=22），缓解时间范围为3.2至38.2+个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。2018年6月，纳武利尤单抗在中国获批用于治疗非小细胞肺癌，成为中国批准注册的首个以PD-1为靶点的单抗药物。目前，该药正在中国开展两项针对肝癌的国际多中心3期临床试验。
帕博利珠单抗（商品名：可瑞达）
帕博利珠单抗也是一款新型抗肿瘤药物抗PD-1单克隆抗体，由默沙东开发的重磅免疫疗法。它能够通过阻断PD-1与PD-L1和PD-L2的结合，激活T淋巴细胞发现和攻击肿瘤细胞。2018年7月，帕博利珠单抗在中国获批，用于经一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。4个月后，帕博利珠单抗获得美国FDA加速批准用于治疗已经接受过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者。目前，该药正在中国开展一项帕博利珠单抗作为二线治疗用于晚期肝癌患者的3期国际多中心研究。
在一项名为KEYNOTE-224的2期临床研究中，104名HCC患者接受了帕博利珠单抗的治疗。他们曾经接受过索拉非尼治疗，但是对疗法不耐受或者疾病继续恶化。试验结果表明，患者的客观缓解率为17%，其中1%的患者出现完全缓解。44%的患者疾病状态稳定。在出现缓解的患者中，89%的患者缓解期超过6个月，56%的患者缓解期超过12个月。
雷莫芦单抗（商品名：Cyramza）
礼来公司开发的雷莫芦单抗是一款血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）拮抗剂，它能够有特异性地与VEGFR2结合，阻断这一受体与VEGF-A、C、D的结合，从而抑制血管增生。今年5月，FDA宣布批准该药作为单药疗法，治疗肝细胞癌患者。目前，雷莫芦单抗尚未在中国获批上市，礼来正在中国开展一项在晚期肝细胞癌患者中比较雷莫芦单抗与安慰剂的总生存时间的3期国际多中心临床试验。
在一项包含292名晚期HCC患者的随机双盲，含安慰剂对照的多中心3期临床试验中，这些患者AFP水平超过400ng/ml，而且无法耐受雷莫芦单抗治疗或者在接受索拉非尼治疗后疾病继续进展。试验的主要终点是总生存期（OS），试验结果表明，接受雷莫芦单抗治疗的患者中位OS达到8.5个月，安慰剂组的数值为7.3个月（HR:
0.71; 95% CI: 0.53, 0.95; p=0.020）。
卡博替尼（商品名：Cabometryx）
卡博替尼是Exelixis公司开发的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，它可以抑制c-Met，VEGFR2，以及AXL和RET激酶的活性。今年1月，该药被美国FDA批准作为单药疗法，治疗接受过sorafenib治疗的成人肝细胞癌（HCC）患者。目前，卡博替尼尚未在中国获批上市，不过Exelixis公司已在今年4月向中国NMPA递交了两项卡博替尼的进口申请。而由正大天晴开发的卡博替尼仿制药已完成两项人体生物等效性试验，另外还有多家企业正在布局同类产品。
在一项名为CELESTIAL的随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验中，总计760名晚期HCC患者接受了卡博替尼或者安慰剂的治疗。这些患者曾经接受过索拉非尼的治疗，并且可能还接受过另一种全身性疗法的治疗。试验结果表明，卡博替尼能够显著提高患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。卡博替尼的OS和PFS分别为10.2个月和5.2个月，显著高于对照组的8.0个月和1.9个月。卡博替尼组客观缓解率为4%，对照组为0.4%（p=0.0086）。卡博替尼组64%的患者疾病受到控制，而对照组达到这一指标的患者只有33%。
（来源：医药观澜）