迄今为止，生物制药工艺开发仍然严重依赖实验，包括实验设计 (DoE) 和高通量工艺开发 (HTPD)。基于机理模型的数字模拟工艺加速了工艺开发，并提高了对工艺行为的根本理解。由于机理建模（MeMo）的价值贯穿整个工艺开发周期，因此降低了成本和风险。
下游工艺 (DSP) 方法综述
药物开发的目标是设计一种能够始终确保药物安全性和有效性的生产工艺。因此，在整个产品生命周期内开发下游纯化工艺时，考虑产品质量是关键，因此开发成本可能会较高。DSP 开发的不同阶段可以进行划分和表征，如图 1 所示。
图1. 生物制药下游开发的各个阶段
早期的工艺开发阶段是由加快“推进至临床阶段”并能够快速进入临床开发的需要所驱动的。当时的工艺开发活动极为有限；尽管如此，对产品质量的要求仍然很高。这通常会导致 I 期和 II 期的工艺缺乏经济性。此外，与商业生产相比，这些工艺通常不够稳健。
由于 I 期和 II 期的产品故障率高，导致开发过程非常浪费时间，成本极高。一旦候选药物处于末期临床开发阶段，应强化化学、制造和控制 (CMC) 活动以尽快为 III 期和候选药物商业化做好准备。最重要的是，这些工作中包括工艺表征和工艺验证 (PC/PV) 活动（其中包括精心设计的实验研究），它们可能成为后期工艺开发的一个重要瓶颈。
因此，对于有望成功的候选药物来说，关键要决定是省钱还是增速并避免出现开发瓶颈。为了解决 DSP 开发中的瓶颈并满足时间和质量要求，目前已经开发了多种技术来加速下游开发并提高下游开发效率。
加快下游工艺开发
DSP 开发的实验工作可能具有挑战性。可以运用的下游分离技术和组合五花八门。然而，其中每一个单元的操作都取决于许多工艺参数和物料属性，需要对其进行优化和验证以确保其稳健性。由于 DSP 开发中可用的资源有限，对所有参数组合进行实验研究变得更具挑战性。
图2. 生物制药下游开发的演变
平台知识—开发、学习、迭代
工艺理解不仅通过针对产品的实验研究获得，而且很大程度上基于来自以前的分子和工艺平台知识。平台知识用于简化和标准化工艺开发，甚至可以定义平台生产工艺。因此，大量潜在的单元操作组合被简化为通用的单元操作序列。每个单元操作的优化通常也受到限制，例如，在过去的开发活动中有效的少量层析吸附剂和候选缓冲液。
平台知识在后期工艺开发中也发挥着重要作用：在基于风险的框架内，它可用于识别非关键工艺参数，从而使资源能够集中用于关键工艺参数的研究（参见 PC/PV）。
平台知识非常有效，但可能存在一些限制：
平台工艺是针对某一类分子的。多样化的管线使平台的广泛应用受到限制。
工艺开发始终要在速度和优化之间取得平衡。平台工艺强调速度，因而存在工艺不是最佳的风险。
如果组织只限于使用平台工艺，可能会造成失去开发的针对性风险。
实验设计 (DoE)—做到少而精
实验设计 (DoE) 是一种统计技术，它允许从业者尽可能有效地利用他们有限的资源，并从实验数据中提取尽可能多的信息。在工艺开发中，DoE 通常不仅包括实验的优化设计，还包括数据分析和使用统计工艺模型收集的实验数据结果分析 (Evaluation)。基础数学依赖于实验数据的线性或二次插值。由于具有大量的 DoE 软件解决方案，实验的统计设计和结果分析 (Evaluation) 已成为工艺开发中不可或缺的工具。它在 PC/PV 中起到决定性的作用，利用大型实验研究来获得工艺理解。DoE 可以帮助确定非关键工艺参数，而无需开展大量的实验工作，并将资源集中用于研究关键工艺参数对工艺性能和产品质量的影响。
DoE 非常强大，但可能存在一些限制，如：
统计模型基于简单的插值，因此它无法提供任何有物理意义的模型参数。
建立统计模型需要大量的实验。
所得模型仅在校准参数范围内有效，这限制了它在其他开发活动中的应用。
图3. 实验设计
高通量工艺开发 (HTPD)—同步开展更多试验
由于 DSP 开发中的实验工作量很大，因此开发了高通量实验 (HTE) 方法，从而在机器人系统上以小型化、并行化和自动化的方式进行实验。由于每个实验所需的高实验通量和低样本量，HTPD 对早期工艺开发变得尤为重要。
图4. 执行高通量工艺开发 (HTPD) 的实验室机器人
目前已经开发出包括层析和过滤工艺在内的 HTE 技术。批量层析已用于筛选不同的层析填料并找到最佳的结合和洗脱条件。近年来，小型化层析柱作为工艺优化和 PC/PV 活动的小型模型受到越来越多的关注。
在早期开发阶段，用于过滤工艺的小型系统能够对产品的缓冲成分和剪切力进行稳定性分析。HTE 系统由于是非常小型化的系统，与正常的商业化系统存在显著的规模差异，这使得 HTE 数据的解释变得更加复杂。为了鉴定缩小模型，必须确保它们可以代表正常规模的商业化系统。
HTPD 是生成大量数据的好方法，但也有一些局限性，例如：
HTPD 中的数据质量通常远低于传统台式系统中的数据质量。
如果分析方法的通量跟不上，则大量的实验可能比较难完成。
通常不可能对所有工艺参数进行完全小型化模型鉴定。
数字模拟工艺开发—主要在于提供工艺知识
图5. 层析柱的基本原理
DoE 和 HTPD 使得 DSP 开发中的可用资源得到更有效和更有针对性的使用。然而，仍然需要进行大量的实验才能获得深入的工艺理解并确保产品质量的一致性。此外，DoE 和 HTPD 生成的工艺知识仅限于实验研究的参数和范围，这造成了严重制约。
基于机理模型的数字模拟工艺开发可以提供对工艺行为的根本理解：
它可以生成对影响工艺性能和产品质量的工艺参数和物料属性的机理理解。
它提供了对实验研究之外的工艺参数和参数范围影响的见解。
它减少了工艺开发中的实验次数，同时增加了提取的工艺知识量。
通过这种方式，数字模拟工艺开发可以被视为继 DoE 和 HTPD 之后的又一次突破性工艺开发：
首先，机理模型是基于比 DoE 研究数据小得多的实验数据集构建的，其唯一目标是形成对工艺的整体理解。
其次，机理模型用于通过经济且快速的计算机模拟来研究许多工艺场景。
机理模型有益于整个产品价值链
图6. 整个生物工艺生命周期中采用下游数字模拟的应用领域
机理模型在生物制药产品的整个生命周期中具有明显优势，如图 6 所示。在产品生命周期的早期阶段，根据一小组实验数据校准的简单工艺模型可以用来设计第一个下游工艺。该模型在初期可以减少到达临床的时间。此外，该初始模型已经提供了比传统实验研究或实验设计 (DoE) 更深入的工艺理解。当开始生产临床材料并处理临床批次间的任何意外行为时，这种工艺理解的作用凸显。
在产品生命周期的任意阶段，都可以将更多实验数据输入到机理模型中，以提高其预测能力。由此产生的高质量模型可用于设计和优化最终生产工艺, 并形成整体的工艺理解。因此，机理模型为基于事实的风险排列和过滤 (RRF) 以及后续的工艺表征和工艺验证 (PCPV) 研究提供了有价值的数据源。所提供的深厚工艺知识不仅与质量源于设计 (QbD) 的申请相关，而且对于运营的稳健性和经济性也至关重要。
机理模型（例如层析或过滤模型）可以预测校准数据空间之外的工艺场景，包括改变的工艺条件和设施。因此，机理模型可以实现工艺的无缝放大或转移到另一个生产平台。可以轻松化解生产策略变更带来的风险，例如从梯度洗脱到逐步洗脱或分批到连续工艺。
通过机理工艺模型，工厂操作员可以接受下游工艺单元的数字孪生培训，并同步进行新设施的建设或验证。在计算机模型上可以模拟和训练很少发生的生产故障或无法在真实设施中重现的场景。等到常规运行开始后，通过机理模型驱动的软传感器可直接观察层析柱。一旦出现偏差或不明确的工艺行为，机理模型可用作根因调查工具来识别和了解故障的因果关系并确定预防措施。
如果在授予许可证后需要变更生产工艺，或者产能扩张后需要变更，则机理模型中收集的知识是顺利完成更改管理的关键。
（来源：E药经理人）