最近几年，抗肿瘤领域最热门的治疗靶点当属PD-1相关靶点，国内外各大药企纷纷在该领域布局。当前，全球已有近20款PD-1/L1抗体药物获批上市，还有百余项相关药物正处于临床研究中。
在国内，随着生物技术水平和医药创新能力的大幅提升，本土药企在PD-1抗体药物的研发中表现突出，多款具有完全自主知识产权的国产PD-1抗体药物已获批上市。在此过程中，国产PD-1抗体药物通过结构创新使得核心专利站稳脚跟，这也标志着国内抗体类生物药已赶上国际潮流。
国产PD-1抗体药崛起
“PD-1”的专业名称为“程序性死亡受体1”，是一种重要的免疫抑制分子。PD-1和其配体PD-L1结合后能够产生免疫抑制效应，这一效应允许肿瘤细胞逃逸，从而导致肿瘤的发生及转移等。基于PD-1在体内的作用机制，科学家们研究发现：由于大多数癌细胞表面都带有PD-L1，PD-1和PD-L1形成的信号通路控制着免疫细胞识别癌细胞的能力；阻断PD-1与其配体的相互作用，可能使机体自身的免疫细胞恢复抗肿瘤免疫应答能力，活化后的免疫细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞——这就是肿瘤免疫疗法。该疗法在2011年获得了诺贝尔生理学或医学奖。
由于PD-1抗体可以通过“肿瘤免疫”的机制治疗癌症，而大多数癌细胞表面都会表达PD-L1，这就意味着，PD-1/PD-L1抗体能够治疗多种不同的癌症。相比其它传统药物仅能针对性治疗一种或少数几种癌症，PD-1抗体药物对于肿瘤细胞具有广谱性，其副作用也远低于传统化疗等治疗手段。也因此，PD-1成为近年来全球最热门的肿瘤免疫疗法靶点之一，这也是国内外药企竞相开展PD-1抗体药物研发和专利布局的重要原因。
截至2022年7月底，我国已上市14个PD-1/L1抗体药，包括4款进口药品，即百时美施贵宝的纳武利尤单抗（O药）、默沙东的帕博利珠单抗（K药）、罗氏的阿替利珠单抗（T药）和阿斯利康的度伐利尤单抗（I药），以及10款国产药品，即特普瑞利单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗以及新近上市的普特利单抗等，此外还有上百个处于临床研究中的产品，足见这一治疗靶点的“吸睛力”和“吸金力”。
从PD-1抗体研究领域的主要专利申请人可以看出，排名靠前的主要是一些国际知名企业，比如罗氏、百时美施贵宝等，国内拥有上市及在研药物的企业也在该领域布局了相当数量的专利。
国产PD-1抗体药物能够在短时间内迅速在国外巨头产品云集的情况下上市并进入医保目录，不仅依赖其自身技术实力的进阶，也得益于国家实施“重大新药创制”专项对抗癌药等重大疾病治疗药物研发的支持。这些产品的研发主体也代表了近年来崛起的中国创新药力量。
其中，不少国产PD-1抗体药物已经以较低的价格进入医保目录，让患者的经济压力明显减轻，扩大了药物可及性，惠及民生。同时，对创新药企而言，进入医保目录也意味着能够快速保障产品的市场销量及占有率。
国内创新主体已掌握自有抗体核心专利
从抗体药结合治疗靶点的位置来看，最先上市的百时美施贵宝的O药结合PD-1靶点的N端Loop区（PD-1靶点的一段功能性结构域），从而发挥治疗作用；第二个上市的默沙东的K药则结合PD-1靶点的C’D的 Loop区。K药在O药之后研发，通过结合位置的不同，很好地避开了在前的专利和技术壁垒，同时实现了不同的临床效果。
而国内第一个上市的特普瑞利单抗，则针对PD-1靶点的FG的Loop区，也是通过结合不同的位置实现了不同的药物效果。信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等对比O药、K药，也显示出不同的PD-1结合位置。
也就是说，在抗体结构设计上，各个已上市的PD-1抗体药物均从结合位置的角度进行了不同的选择，国内药企同样也掌握了这种抗体设计技术。各家企业通过不同结构的抗体形成了不同的专利保护范围，在核心专利上站稳了脚跟，在疗效上也依赖于抗体自身特性。可见，对于抗体新药研发而言，结构创新是重要的一环，也是奠定药物临床效果的重要基础。
相关平台技术有待进一步突破
本土生物创新药企在紧跟国外技术和市场的情况下，已经斩获了多个上市产品，而且在抗体药物结构改进的技术和专利布局中也具备了一定的实力和优势。然而，国产抗体药物的研发和生产中依然存在一些技术难点需要突破。
在抗体药物工业化生产中，宿主细胞选择、表达载体构建、转染方法、筛选技术、细胞培养工艺技术方法、最后选定细胞株的标准，以及单抗药物CHO细胞株开发和培养工艺等，关系到整个抗体药物的质量及疗效，且对于抗体后续放大生产起到关键作用。
分析专利信息可以发现，PD-1抗体专利中宿主细胞、检测手段、检测方法、培养基以及培养方法基本上掌握在国外创新主体手中，这些技术是保证抗体生产质量和效率的关键技术手段，国内企业在这些技术上专利布局相对不足。因此，在PD-1抗体结构设计已经不是技术瓶颈的情况下，大力发展平台技术，跨越专利壁垒，提高PD-1抗体市场估值和专利价值，是国内企业下一步攻关的重点和难点。
如前所述，这些抗体药物制备生产工艺中涉及的技术，对于所有抗体药物而言是通用的，因此业内称之为平台技术。其中一些技术形成了抗体药物研发领域的基础性专利，另外一些则以技术秘密的形式进行了保护。如抗体基因工程设计以及细胞培养，这类技术突破性小，可专利程度不高，但它们又是抗体药物发展的创新性平台技术，对抗体的质量和产量起决定作用，且具备一定的技术垄断性。
但是，在专利考量上，并不是所有平台技术都必须通过专利进行保护，而是需要创新主体根据平台技术的创新高度和通用性程度来决定平台技术的可专利性以及专利保护范围。这就要求创新主体在研发中应充分扩大平台技术的适用范围，增加其可变性，使其能够在技术方案的概括性上得到充分的实证验证。而一旦形成可专利的平台专利，其技术的通用性决定其将在行业内形成一定垄断，专利的含金量将大大提高。对技术细节无法上位概括的核心技术，则可以通过技术秘密进行保护。
在当前PD-1抗体药物研发竞争日趋白热化的情况下，虽然国内外基础研究的差距在短期内很难追平，但是基于近年来国内药企在创新药物研发上的积极表现，特别是在新冠肺炎疫情期间国内医药产业逆流而上，在疫苗和药物的研发和产业化方面均取得了可圈可点的成绩，可以预见，未来中国新药研发必将大有可为。
（来源：中国医药报）