嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法改变了血液系统恶性肿瘤的治疗格局，但其仍然存在一些限制，主要与CAR-T细胞有限的持久性、有效性和免疫抑制微环境等有关，因此合理的联合治疗被认为是进一步释放CAR-T细胞治疗抗肿瘤潜力的有效策略。

01.CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中的挑战

    CAR-T细胞治疗的耐药性和复发性主要是CAR-T细胞、肿瘤细胞和肿瘤微环境相互作用的结果。CAR-T细胞持续性差是抗原阳性复发的最重要原因。

图1：CAR-T细胞治疗疗效面临的挑战

     从患者体内收集的T细胞可能会受到肿瘤和前期药物治疗的破坏，导致CAR-T细胞数量不足和质量下降。

    体内持续的抗原刺激往往通过转录和表观遗传调节导致CAR-T细胞耗尽，激活诱导的细胞死亡(AICD)效应也导致CAR-T细胞不可逆转的清除。

    在肿瘤细胞方面，通过各种机制调节抗原表达和逃避CAR-T细胞识别。

     肿瘤细胞可以通过固有的抗细胞凋亡途径抵抗免疫杀伤,如肿瘤细胞下调死亡受体，如FasL和肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体(TRAIL)的表达，从而对CAR-T细胞的细胞毒性变得不敏感。

    它们还可以增加内源性抗凋亡蛋白的表达，如B细胞淋巴瘤-2(Bcl2)和凋亡抑制蛋白(IAPs)，导致对CAR-T细胞杀伤的敏感性受损。

    免疫抑制微环境也在减弱CAR-T细胞的效力和持久性方面发挥作用。尽管在血液系统恶性肿瘤领域的研究仍然很少，但一些关键的免疫抑制细胞，如髓系来源的抑制细胞(MDSCs)、肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和调节性T细胞(Tregs)、免疫检查点对CAR-T细胞治疗效果的关键作用已逐渐阐明。正是这三种成分之间的复杂相互作用导致了CAR-T细胞治疗的原发耐药和复发，同时随着机制的逐渐明确，为联合治疗提供了靶点。

02.联合化疗和放疗

图2：CAR-T细胞联合治疗策略的作用机制

    化疗是血液系统恶性肿瘤的主要治疗方法，通常被用作CAR-T细胞输注前的预适应方案。CAR-T疗法与化疗联合在控制疾病进展和减轻肿瘤负担方面发挥重要作用。

    化疗一般在CAR-T细胞输注前3-5天进行，以创造有利于CAR-T细胞在体内植入、扩增和存活的免疫微环境。目前应用最广泛的化疗药物是环磷酰胺(Cy)和氟达拉滨(Flu)。与单独使用Cy相比，Cy和Flu联合使用可显著提高了CAR-T细胞的疗效，这可能与Flu降低抗CAR免疫反应相关。

图3：将Flu加入到以Cy为基础的治疗组中增加CAR-T细胞的扩增和持久性

    放射治疗是一种传统的治疗方法，它可以通过促进细胞毒性T细胞募集、逆转T细胞的耗竭和释放肿瘤抗原来增强免疫反应，对协同CAR-T细胞功能有较大帮助，此外，放射治疗已被证实通过TRAIL使抗原阴性肿瘤细胞对CAR-T细胞介导的细胞凋亡增敏。在B细胞性非霍奇金淋巴瘤治疗中，联合放疗的CAR-T疗法与其他联合方法相比显示出更加安全、有效的特点。

    尽管进行放射治疗的最佳时机现在尚不清楚，但大多数临床试验都是在采集T细胞后进行放射治疗，以保护T细胞免受潜在的辐射损伤。临床数据显示9例患者接受了所有淋巴瘤部位综合放射治疗，1年PFS(无进展生存期)和OS(总生存期)分别为57%和71%。具有很好的疗效。因此，放射治疗是一种很有前途的综合治疗方案，并已显示出初步的优势。

03.联合造血干细胞移植（HSCT）

    长期以来，造血干细胞移植一直被认为是治疗血液系统恶性肿瘤的有效疗法，利用这种有效的方法并结合CAR-T细胞治疗一直是人们追求的目标。

    最近研究表明，联合HSCT治疗组OS(总生存期)和LPS（无白血病生存率）显著提升，与非联合治疗组相比复发率下降。根据患者病症和是否能从患者体内采集足够多的T 细胞用于CAR-T细胞改造等条件，联合HSCT治疗主要分为下图的四种方式。其中同种异体HSCT(Allo-HSCs)和同种异体CAR-T细胞（Allo-CAR T）主要适用于不能采集足够的T细胞来制造自体CAR-T细胞的严重患者。

    最近自体造血干细胞移植(ASCT)也发现在肿瘤治疗中起到重要作用，其可通过减少肿瘤细胞数和重塑T细胞扩增的免疫环境来增强CAR-T细胞功能。HSCT和CAR-T细胞的多种联合治疗方式为血液系统恶性肿瘤的治疗提供了更多的选择。

图4：HSCT联合CAR-T疗法的几种策略

04.联合靶向治疗

    靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点的治疗方式。可设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞。目前靶向治疗主要集中于BTK抑制剂、PI3K-Akt-mTOR途径抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂等。

05.联合免疫疗法

    免疫疗法在肿瘤治疗中应用比较广泛，主要通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。目前主要集中于免疫检查点抑制剂、治疗性抗体和免疫调节剂等。

小结

    耐药和复发是CAR-T细胞治疗血液系统恶性肿瘤最突出的挑战，寻找CAR- T细胞联合治疗是克服CAR-T细胞自身缺陷的有效策略。

    化疗和放疗作为预适应治疗，对随后的临床治疗起着重要的作用，特别是放射治疗由于其对免疫系统的影响，可达到CAR-T细胞治疗所需的启动条件；CAR-T细胞治疗后注入allo-HSCT是CAR-T细胞治疗与HSCT多种组合方式中的研究热点，注入的allo-HSCT对CAR-T发挥疗效起到重要作用；靶向治疗和免疫治疗为提高CAR-T细胞治疗的疗效提供了多种选择，其中一些药物已经成为特定血液肿瘤的标准治疗药物，提供了安全可靠的治疗效果。

    到目前为止，关于联合疗法的临床数据有限，需要更大规模试验来与单一疗法进行比较。更多联合疗法发挥作用的机制也需要进一步探究，探索更加合理的组合方案和最佳治疗时机和剂量是未来研究的主要方向。

（来源：医前沿）