与药品上市一样，专利到期也是药品生命周期中必经的一个环节。根据专利即将到期药物的销售额在公司2015年销售额中的占比情况，EvaluatePharma列出了2016、2018及2020年专利悬崖带来的风险最高的前五家企业。其中，阿斯利康(AstraZenaca)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、默沙东(Merck & Co)、艾伯维(AbbVie)、罗氏(Roche)、强生(J & J)均有上榜。

生物类似药将发力

修美乐(Humira)很可能会是2016年最畅销的药物，但很多人已经开始讨论其巅峰时期还能保持多久，因为该药在美国的一个关键专利将于今年12月到期。其它药企早已摩拳擦掌，默沙东和辉瑞(Pfizer)的阿达木单抗均已经进入临床Ⅲ期试验;生物技术巨头安进(Amgen)也宣布，已向美国FDA提交了生物类似药ABP 501的生物制品许可申请(BLA)。

不过，当前美国生物类似药的审批途径并不十分明确，这也让艾伯维首席执行官Rick Gonzalez对未来充满坚定信心，他认为仿制药公司至少在2022年之前不可能打败原研药公司。此外，因为修美乐销售额占据艾伯维年销售额的62%，所以该公司会有更大的动力去阻击来势凶猛的仿制药公司。

但外界对修美乐的销售预测并不乐观，预计在2018年达到188亿美元的销售峰值后，其销售额将不断下降，2020预计降到162亿美元。

与艾伯维类似，强生和罗氏在2018年、2020年将受到的销售冲击也是来自美国生物类似药的威胁。2018年，强生的英利昔单抗(Remicade)将失去专利保护;2019年中期，罗氏的贝伐单抗(Avastin)、赫赛汀(Herceptin)与利妥昔单抗(Rituxan)均将专利到期。罗氏已经开始采取一系列举措应对挑战，包括开发疗效更好的二代产品及对剂型进行改造。

医保支付方非常希望看到市场上同类药品有多个仿制药竞争，快捷药方公司(Express Scripts)认为，如果在2019-2024年能有11个药品的仿制药来替代原研药，医保将能够节约多达2500亿美元的资金。基于这点考虑，生物类似药在美国的现状预计会很快改变。

小分子药物损失更大

事实上，小分子药物专利到期对原研企业造成的冲击更加明显。第一三共(Daiichi Sankyo)的Benicar，在公司2015年销售额中约占1/4。因此该公司打算寻找其他药物来替代Benicar的位置，目前，公司最有前景的药物是新型抗凝药依度沙班(Lixiana)，但其在同类药物中上市时间较晚，而且说明书有FDA的黑框警告。

其它企业也在挖掘自己研发线中可能的替代产品。葛兰素史克的产品线已经有点老化，今年有两个产品的专利都要到期：舒利迭(Seretide)的专利到期会让其已经在退步的业务领域雪上加霜，而另外一个艾滋病治疗药物Epzicom的销售额也将不断下降。

由于GSK并不想通过收购来获得有潜力的药品，因此未来其将与第一三共一样，需要长期的艰苦工作来使公司销售额和投资者的热情再度回升。

2016最重要的专利事件应该是阿斯利康的重磅药物可定(Crestor)专利即将到期，该药与立普妥(Lipitor)一道，在制药工业史上都有特殊的纪念意义。其告诉后来者，如果研发基础治疗用药，那就要有相对低廉的价格，同时还要适用于最广大的患者人群。

可定的销售峰值是2011年达到的70.7亿美元，该药上市至今至少为阿斯利康贡献了500亿美元的销售额，2015年对阿斯利康全年销售额的贡献也达到了21%。可定再次提示阿斯利康未来一段时间又将面临专利悬崖困境，但即使专利到期，其也将是阿斯利康销售额最大的药物，预计到2020年还能达到14.8亿美元，短期内阿斯利康很难找到替代品弥补这个空缺。

为了填补专利到期后的巨大收入鸿沟，大型药企预计又要重启疯狂收购模式。新基医药(Celgene)的重磅产品Revlimid的专利将于2019年到期，所以公司已经把重心转向产品收购和企业并购。2015年6月，新基医药耗资72亿美元收购了Receptos，同时扩大了肿瘤免疫药物的合作范围。此外，公司还打算花费4.5亿美元，将阿斯利康的PD-L1抗体durvalumab与自己研发线中的数个药物进行联合试验。

市场尚存诸多变数

专利到期将会使制药企业接受一场痛苦的洗礼，不少分析师认为原研药厂家会尽量拖延这个时刻的到来。伯恩斯坦(Bernstein)分析师认为，原研药公司很可能采用公民请愿、专利诉讼的方式来拖延时间，同时，生物类似药的进入门槛也会为仿制药的进入制造障碍。

EvaluatePharma数据分析是假设原研药在专利到期后其销售额会逐渐下降到零，但罗氏、艾伯维等擅长于研发生产单抗药物的公司在美国实际市场份额到底会下降多少，目前还很难预知。不过在欧洲，生物类似药的入市门槛要低很多，因此它们在欧洲的市场应该会受影响较大。

一般而言，生物类似药的价格会比原研药低30%~40%，但在挪威，降价的幅度更大，英夫利昔单抗的生物类似药Remsima，其价格只有前者的20%，这主要归功于政府的谈判能力。

不只是支付部门有让药品价格下降的动力，仿制药市场竞争也能催生价格的不断下降。虽然在2016年各大药企都面临重磅药物专利到期，但真正的影响还要多年以后才能显现出来。

如果这些大型制药企业在2016年仍能够保持强劲的研发实力，即使多个药品专利到期，所带来的影响应该也不会如预期那么大。不过，药企所处的外部市场环境并没有那么乐观。美国联邦储备委员会已经宣布，未来7年银行将会不断加息。这样一来，制药公司不会再像现在有这么多大额廉价资金可以使用。

此外，监管部门的行动和临床的反馈也有可能给制药行业的热情蒙上一层阴云，在药物市场化的的过程中，越来越强势的医保支付方的存在也会为企业增加不少获利风险。

（来源：医药经济报）