第一幕：杀手潜伏

收集干扰素用药情况

干扰素上市前，慢乙肝的治疗除了中药，多使用甘草酸制剂。那时候，患者肝功能的监测采用ALT为指标，甘草酸制剂降低ALT的效果非常明显，通常使用数天至数周即可。

1991年，干扰素上市后，通过卓越的学术营销，将“两对半”提升为慢乙肝治疗的关键疗效评价指标，ALT成为次要指标。干扰素疗程半年，其HBsAg(表面抗原)的清除率约为5%，HBeAg(E抗原)的阴转率是30%。于是，宣传重心强调HBeAg转换是慢乙肝治疗最关注的指标，阴转标志着疾病进展得到遏制。

1995年，中国有3家外企的干扰素在推广：销售量最大的是罗氏的罗扰素，其次是先灵葆雅的干扰能，再次是威康的惠福仁。国内也有多家药企生产推广干扰素。一时间，干扰素成为慢乙肝治疗的首选，销售量直线上升。

这时，干扰素的阵营里潜入了“致命杀手”。贺普丁原先用于治疗艾滋病，医生在临床运用中发现，某些合并慢乙肝的艾滋病患者使用贺普丁后，乙肝病毒载量大幅下降。然而，用HBeAg阴转评价贺普丁，“疗效”并不好，用药1年阴转率只有27%。贺普丁要想成功上市，必须改变慢乙肝治疗的评价指标，将“两对半”改为“病毒载量”。

按照预计的时间表，贺普丁在全球上市的时间是1998年底，中国上市时间是1999年。因此，给医生和患者“洗脑”的时间最多只有3年，但只要做得好，策略得当，3年也足够了。

1996年初，葛兰素威康安排销售部推广干扰素惠福仁，借机了解慢乙肝治疗和感染科医务人员的情况，为将来上市贺普丁做好准备。那段时期，销售人员没有惠福仁的销售指标，去感染科的任务更多是关注疾病的认知、疗效的评价、治疗价格的承受力，另外还有一项不可告人的目的。

第二幕：致命一击

“声讨”不足 推广新药

1998年底至1999年初，葛兰素威康医学部在全国数个区域召集感染科主任陆续开了几场高端医学会议。会议目的不是推广惠福仁，而是“愤怒声讨”干扰素——医学部从过去3年推广干扰素以来收集到的许多该品种不良反应及疗效的有限性顺序展开，说明干扰素并不是治疗慢乙肝的好选择。

因此，葛兰素威康决定，1999年起不再针对慢乙肝患者推广干扰素，主动将自己的干扰素惠福仁“撤市”!既然都是干扰素，罗扰素、干扰能与惠福仁的命运是一体的。

接着，会议话题转为贺普丁，详细宣传作用机制和临床疗效，以下几项优势让与会者印象深刻：贺普丁在4周内可以使乙肝病毒下降90%以上，甚至检测不出。且干扰素是注射剂，副作用很多，每周3次打针比较麻烦，而贺普丁口服，安全性较好。

1999年9月，贺普丁上市，而且是创新的上市会，在剧院举办患者宣教活动。在贺普丁临床研究中，一位钢琴家使用贺普丁几个月后，奇迹般地HBeAg阴转，成为“健康人士”。北京上市会，这位钢琴家声情并茂地讲述了自己的人生故事，再激情如火地演奏贝多芬的《命运交响曲》。一时间，贺普丁在患者(观众)心中牢牢扎下了根。

面对如此强大的宣传攻势，面对如此激烈变化的市场，罗扰素和干扰能傻了，眼睁睁看着销售额断崖式下滑，而且没有任何救助措施。

第三幕：满血复活

改剂型 从耐药突破

罗氏公司实在不甘心拱手让出如此巨大的慢乙肝市场。它很快也想到了应对策略：一方面研发上市新剂型干扰素，将每周注射3次改为每周注射1次，依从性大大增加，不良反应也大幅下降;另一方面密切观察贺普丁上市后的治疗效果，看其能为患者带来什么获益，是不是比干扰素更好?

第一目标进展顺利。罗氏公司预计2005年上市新剂型长效干扰素聚乙二醇干扰素。

第二目标也进展顺利。贺普丁使用一段时间后，耐药情况严重，甚至在杭州、成都等地出现了严重耐药后病毒复制无法控制，最终患者死亡的案例。而且，即使贺普丁服用3年，HBeAg阴转几率仍很小，更别指望HBsAg清除。医生甚至私下说：“就算不耐药，这些患者也要做好终生服药的思想准备了。”干扰素的疗程只是半年，核苷药物疗程要终生?!罗氏决定重启干扰素推广!

第四幕：短兵相接

抗病毒推广声势大

2005年，罗氏公司的聚乙二醇化干扰素派罗欣上市后，反复宣传HBeAg血清学转换和HBsAg清除才是“治愈”慢乙肝的评价指标，长效干扰素在这两项评价指标上均优于核苷类抗病毒药物。

也在那一年，派罗欣上市前后，葛兰素史克的贺维力上市，施贵宝公司的博路定上市，马上又有诺华的素比伏上市，这几个品种的耐药率不同，抗病毒能力有差异，HBeAg阴转率基本相当，HBsAg清除则完全不能。它们之间虽有竞争，但公司在大小学术活动中却不约而同地发出同样的声音：“慢乙肝治疗的关键是抗病毒!抗病毒!!抗病毒!!!”同样级别的公司，3:1较量的结果不言而喻。

坦率地说，慢乙肝治疗的关键究竟是病毒载量检测不到，还是HBeAg血清学转换，抑或HBsAg清除，其实并不矛盾。它们属于疾病诊治的三个阶段，初期治疗目标一定是病毒载量检测不到，然后追求HBeAg血清学转换，终极目标就是HBsAg。

患者怎么看?类似慢乙肝治疗，除了听医生的，患者还会自己比较：价格要关注，副作用要关注，更重要的是疗效立竿见影。前两者，抗病毒药完胜干扰素，而后者，服用抗病毒药物后病毒载量短时间内下降，HBeAg血清学转换和HBsAg清除却需多年，即使干扰素的胜率也只有30%和5%。

2005-2013年，干扰素与抗病毒药物在治疗慢乙肝的推广中，围绕这三重目标喋喋不休地争论。

第五幕：主动示好

“一生一试”干扰素

既然慢乙肝治疗追求三重目标均要达标，而抗病毒药物的优势是达成第一目标，长效干扰素的优势是达成第二和第三目标，那么，两者联合起来怎么样?

2013年底，罗氏启动了名为“一生一试”的慢乙肝治疗策略推广活动，目标是让每位慢乙肝患者在“一生”治疗该疾病的过程中，试一回干扰素，它能帮助3%~11%的慢乙肝患者实现临床治愈。

2014年，这套营销策略更名为“皇家婚礼”套餐组合，传授慢乙肝治疗中干扰素(IFN)与核苷类抗病毒药物(NUC)的联合使用策略，有3种类型9项方案，供医生和患者选择。只是“皇家婚礼”代价不菲，一年的花费是，核苷类药物4000~10000元，派罗欣则要60000元(每支1200元，共使用52支)。

那么，这场“一生一试”的“皇家婚礼”能给当事人带来多大幸福呢?

处方药营销环节中，治疗策略的推广能否成功，基本取决于专家的支持程度，即从相关指南中的评价得以反映。于是，罗氏要做的工作是，迅速让“皇家婚礼”的套餐组合成为专家推荐的重点。

第六幕：“婚礼”告吹

指南不推荐

很快，答案揭晓了。

2015年10月下旬，中华医学会第17次全国病毒性肝炎学术会议召开，发布了《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》，相关内容有：

1.一线治疗药物含普通与长效干扰素。

2.聚乙二醇干扰素与核苷类抗病毒药物的联合治疗方案是否能提高疗效仍不确切，未显著改善停药后的持久应答率。使用抗病毒药物降低病毒载量后联合或序贯干扰素的方案，较抗病毒药物单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定优势，但需从药物经济学角度进一步评估。

至于几个抗病毒药物，命运完全不同。新指南明确指出，一线治疗药物是恩替卡韦和替诺福韦酯，前者的原研厂家是施贵宝，后者还是葛兰素史克。早期上市的葛兰素史克的贺普丁和贺维力，因为耐药率高或抗病毒效力有限，被踢出一线用药方案;诺华的素比伏，也不在一线用药之列。

国外也有专家对所谓的“皇家婚礼”颇多微词。2015年，美国《肝脏病学》杂志发表意大利某教授的文章《慢性乙型肝炎治疗的皇家婚礼：富国和穷国对干扰素与抗病毒药物联合治疗的认识》指出：“为获得HBsAg消失，需要支付附加值、副作用、费用和监测的开支，这对于一些患者或者一些国家确实费用太高。这些国家未解决的主要紧迫问题是控制病毒复制，而不是发展疾病治疗新的停药原则。”

2015年版中国指南的意见看起来与这位教授一致。

第七幕：无情郎君

抗病毒药“拒婚”

面对长效干扰素的主动示好，婚礼另一方的抗病毒药物也很绝情，竟然将自己与长效干扰素“同居”的感受公之于众，说明还是“单身”好。

2015年11月20-23日，第七届慢乙肝抗病毒治疗学术会议在厦门举办，披露了最新的目前确认为最佳的慢乙肝治疗用药及策略结果：

1.使用目前最佳的抗病毒药物替诺福韦(TDF)单药治疗8年(俗称“八年抗战”)的数据显示，HBsAg阴转率为13%。

2.替诺福韦+聚乙二醇干扰素策略(俗称“联合强攻”)可使9%的初治患者HBsAg转阴。

3.抗病毒药治疗后转换聚乙二醇干扰素治疗1年(俗称“前赴后继”)，HBsAg转阴的患者为10%。

很明显，即使以HBsAg阴转为评价标准，“八年抗战”也优于“联合强攻”或“前赴后继”。这个结论无疑宣告了，“皇家婚礼”后的生活并不会更幸福!

另外，会议还公告了新一代抗病毒药物的研发和临床研究进展。比如替诺福韦前体(TAF)在中国已进入Ⅲ期研究，该药优势更大。还有HBsAg释放抑制剂REP，专门针对HBsAg，该药将使HBsAg的阴转率大大提升。

事已至此，派罗欣在慢乙肝治疗领域还有机会吗?

（来源：医药经济报）