生物工业以系统生物学､合成生物学､生物工程等核心技术交叉融合其他学科,具有原料可再生､人工设计､过程清洁等可持续发展的典型特征｡生物工业的发展为人类提供生产所需的化学品､医药､能源和材料等,是现代社会由化石经济向生物经济过渡的必要手段｡近年来,随着前沿研究探索､工具平台研发､产品服务拓展等方面的长足进步,生物工业迎来了更好的产业发展前景和越来越多的投资机会｡

生物制造是以工业生物技术为核心,利用生物体机能生产燃料､材料､化学品或进行物质加工的先进工业模式,具有清洁､高效､可再生等特点,有可能在能源､化工和医药等领域改变世界工业格局,开创一个财富绿色增长的新纪元｡最近两年,合成生物学研究不断取得突破,先进工业生物技术快速发展,推动生物制造成为重新定义绿色产品和生产方式､开启下一代生物经济的重要产业突破口,成为世界主要发达经济体科技产业布局的重点领域之一,吸引了大量公共投资和社会资本,形成了价值数十亿美元级别的投资风口｡

1.全球生物制造细分市场现状

生物发酵是生物制造产业的重要组成部分之一,涉及的产品主要包括传统发酵产品､新型发酵产品､抗生素､生物农药等,其中新型发酵产品包括氨基酸､有机酸､酶制剂､酵母､淀粉糖､多元醇､功能发酵制品等｡日本､中国､韩国等亚洲国家在传统发酵产业的微生物和细胞技术等方面具有深厚的研究基础,在氨基酸､酵母等大宗发酵行业中有较强的市场竞争优势;美国､丹麦､荷兰等国企业在酶制剂等现代发酵行业中处于技术垄断地位｡2019年6月,美国的创新企业 Kalion公司因其在发酵法高产葡萄糖酸方面的工作获得了美国化学学会颁发的2019年绿色化学挑战奖(小企业奖),该公司与麻省理工学院合作,建立了全新的代谢途径,获得葡糖二酸,产率接近100%,正在推进首个微生物发酵生产葡萄糖酸工艺的商业化,开发可降解､无毒､糖衍生的产品,以替代传统工艺产品｡为了利用数字技术推进基于生物的解决方案和发酵过程的研发,巴斯夫正在与全球实验数据采集公司Riffyn合作建设下一代全球数据平台,实现更高效地研发创新生物基产品和解决方案｡

现代工业生物技术和新型化工技术交叉融合､技术集成,用以开发医药化学品､食品和饲料添加剂､农药及其中间体､日用化学品､香精香料､工业助剂等精细化学品和天然产物的生物合成,可减少传统化学品的使用,降低原材料､水和能源消耗,改善生产条件,简化工艺过程,避免或减少副产物的生成以及减少废物排放,保护生态环境 ｡据德国精细化学品生产商赢创公司预测,生物催化和生物转化技术在精细化学品中的应用比重将由 2016年的15%上升至2020年的60% ｡医药用精细化学品和天然产物生物合成是这一领域的研究与投资热点｡生物催化合成手性药物中间体广泛应用于各类抗病毒､抗感染､抗癌､抗阿尔茨海默病药物｡美国加州大学伯克利分校合成生物学家JayKeasling在中科院深圳先进院的团队成功改造啤酒酵母以生产大麻的主要成分四氢大麻酚､大麻二醇及新型大麻素,并正与国内企业开展产业化合作 ｡食品和饲料添加剂是精细化学品的另一重要应用领域,近年来,重组微生物及其所生产的酶在食品添加剂生产中的使用日益普遍｡

生物基材料主要指利用谷物､豆科､秸秆､竹木粉等可再生生物质为原料制造的新型材料和化学品等,包括生物基化工原料､生物基塑料､生物基纤维､生物基橡胶以及生物质热塑性加工得到的塑料材料等｡生物基材料由于其绿色､环境友好､资源节约等特点,正在成为一个加速成长的新兴产业｡德国 Nova研究所报告提出,2018年全球生物基聚合物总体产量约为 750万吨,已经达到化石基聚合物的 2%,未来潜力巨大｡2019年 6月,芬兰耐思特石油公司(Neste)和荷兰利安德巴塞尔公司(LyondellBasell)宣布合作首次以商业规模生产生物基聚丙烯和生物基低密度聚乙烯,用于生产食品包装材料 ｡2019年 7月,奥地利兰精集团(Lenzinggroup)宣布计划投资超过 10亿欧元用于建设新的生物基纤维生产设施,其中第一个扩建阶段将在泰国普拉钦布里(Prachinburi)建造世界上最大的莱赛尔纤维(Tencellyocell纤维)工厂 ｡2019年 7月,德国科思创(Covestro)公司及其研究合作伙伴亚琛工业大学使用二氧化碳基热塑性聚氨酯(TPU)开发出弹性纺织纤维,正在开发工业规模的生产工艺｡2019年1月,荷兰生物技术公司 Avantium宣布通过收购巴斯夫在 Synvina合资公司的股份,获得了 YXY从植物到塑料技术的全部所有权,以生产新型聚合物 PEF的基础材料呋喃二甲酸(FDCA)｡

生物能源是目前世界上应用最广泛的可再生能源,全球可再生能源的 77%来源于生物能源,按能源当量计算,消费总量仅次于煤炭､石油､天然气,位居第四位｡近年来,燃料乙醇､生物柴油､藻类燃油､航空煤油等液体生物燃料和生物制氢等在研发和产业应用方面不断取得进展｡英国 BP石油公司 2019年发布的《BP世界能源统计年鉴》揭示 ,世界生物燃料产量在2018年的平均增速为9.7%,达到 2010年以来最高水平,全球燃料乙醇产量达到 6040万吨油当量,其中北美洲国家占比达到56%;生物柴油产量达到3490万吨油当量,其中欧洲国家占37%｡2018年,日本生物技术公司 Euglena在横滨完成了其示范规模的生物精炼厂的建设,该工厂用于从藻类和废油中生产可再生喷气燃料和生物柴油,计划到 2030年共计生产 100万公升的生 物 燃 料 ｡Euglena还 与 五 十 铃 汽 车 (IsuzuMotors)公司合作,测试其可再生柴油在公路上的使用情况 ｡芬兰雀巢公司投资 14亿欧元在新加坡建厂,扩大可再生能源生产能力｡

利用现代生物技术手段,构建具有特定合成能力的细胞工厂,生产人类所需的淀粉､蛋白质､油脂､糖､奶､肉等各类农产品的颠覆性创新技术取得了长足的进步｡利用细胞工厂可以生物合成制造香兰素､白藜芦醇､柑橘类调味料､甜菊糖苷等一系列高附加值农业相关产品,合成制造淀粉､油脂､健康糖､牛奶､素食奶酪､各种蛋白质(胶原蛋白､蚕丝蛋白､肉类蛋白及卵蛋白等)和肉类的技术也日趋成熟｡这些新技术将颠覆传统的农产品加工生产方式,形成新型的生产模式,促进农业工业化的发展｡瑞银集团近期发布报告预计,与人造肉相关的植物蛋白市场将在未来 10年大幅飙升,2030年的市场规模将从目前的 46亿美元增长至850亿美元｡美国人造肉明星企业 BeyondMeat公司生产的植物肉制品已经加入美国快餐连锁品牌 BurgerKing､Dunkin等门店套餐｡BeyondMeat公司于2019年5月 2日在美国纳斯达克上市,首日便暴涨 163%,创造了21世纪以来美国公司 IPO首日的最佳表现｡2019年 9月,以色列生物科技初创公司 AlephFarms宣布与俄罗斯生物科技实验室 3DBioprintingSolutions(3D生物打印解决方案)及两家美国公司合作,在国际空间站的微重力环境下通过 3D生物打印机将牛细胞培育成类似于传统肉类的小型肌肉组织;10月,以色列细胞培育肉初创公司 FutureMeatTechnologies宣布完成1400万美元的A轮融资｡

除上述以生物技术产品开发生产为主要目标的行业外,生物制造产业还涉及DNA合成､微生物/酶定制等技术服务,如近年颇为引人注目的美国新创企业Zymergen､GinkgoBioworks公司等｡Zymergen公司利用机器学习等技术重新设计微生物的基因构成,筛选强化的微生物用于包括生产仿制药在内的现有工业流程,其在 2018年 12月获得日本 SoftBank旗下基金领投的 4亿美元 C轮资金｡2019年 6月,GinkgoBioworks为合成生物学公司 Synlogic提供 8000万美元股权投资,利用其细胞编程平台帮助后者建立和测试数千种微生物菌株,以加速早期临床前研究的进展,优化候选药物,进一步开展临床开发｡此外,生物制造产业还涉及一些相关仪器设备､装备系统研发等｡例如,美国的创业公司 Opentrons通过开发开源移液机器人使实验室自动化更容易实现;基于 CRISPR的疾病检测平台的美国 制 造 商 MammothBiosciences,其创始人已入选2019年福布斯的 30Under30榜单｡

2 全球生物制造产业融资现状

2.1 概 况

本文调研统计了 2018~2019年全球 150家生物制造产业相关企业(包括 11家新上市企业和 139家新创企业)的 201次融资事件,其中有确切数据披露的融资事件 191次,仅透露融资金额数量级的事件 10次,保守估计累计融资金额达 73.45亿美元,2018年融资事件 134次,累积金额 44.97亿美元,2019年(前三个季度)融资事件 67次,累积金额 28.48亿美元(图 1)｡

图1  2018~2019年全球生物制造产业相关企业融资事件与金额统计

2018~2019年,全球生物制造产业相关企业融资事件主要发生在美国､欧洲地区和中国(图 2)｡其中,美国企业 72家,融资事件 102次,涉及金额 45亿美元;欧洲企业 39家,融资事件 47次,涉及金额 11.52亿美元;中国企业 20家,融资事件 26次,涉及金额估计超过10.14亿美元(其中 10次融资金额不明确,做保守估算)｡此外,本文统计的信息还包括一些其他国家与地区的相关企业,如加拿大生物能源企业 Enerkem公司､日本生物材料企业 Spiber公司､新加坡生物材料公司RWDCIndustries､墨西哥生物能源公司 CoolPlanet､印度酶制剂公司 AdvancedEnzyme､以色列人造肉公司AlephFarms等相关企业 19家,融资事件 26次,涉及金额 6.79亿美元｡

图 2 2018~2019年全球主要经济体生物制造产业融资事件与金额统计

在观察研究的全球生物制造产业相关的新上市企业和新创企业的 201次融资事件中,涉及的资金主要来自这些企业在上市前的创业融资,总金额达到 38.66亿美元,占 52.67%;其余大部分来自于新上市公司的首次公开募股(IPO)融资,金额达到 25.20亿美元,占比 34.33%,其 IPO后发生的股票增发和其他形式的融资共计 9.59亿美元,占 13.07%,如图 3所示｡

图 3 2018~2019年全球生物制造产业融资来源统计(单位:亿美元)

2.2 已上市企业表现

随着生物技术的发展,现代发酵企业在产能扩大和产品升级等方面都取得了重要进步｡2019年 8月,帝斯曼与能特科技宣布就维生素 E及其中间体业务组建合资公司(益曼特),能特科技在全球首创采用微生物发酵利用法尼烯合成异植物醇(重要中间体),此次合作将进一步释放能特科技维生素 E产能｡2018年 3月,杜邦营养与健康微生物组创投部门宣布与爱沙尼亚塔林食品和发酵技术中心(TFTAK)合作,开发“下一代”益生功｡

生物制造产品研发方面的合资与投资仍然活跃,大麻素等天然产物的生物合成成为投资热门｡2018年10月,加拿大将休闲大麻合法化｡2019年 2月的一份研究预测美国大麻饮料销售将在 4年内超过 10亿美元大关｡2018年,加拿大大麻生产商 Organigram的母公司与 Hyasynth生物技术公司达成了 1000万美元的投资协议,扩大其在实验室生产大麻活性化学成分的生物技术渠道,替代昂贵的种植｡该项投资旨在帮助Hyasynth在未来几个月内扩大商业化生产｡已投资或对该行业感兴趣的饮料公司包括 ConstellationBrands､可口可乐､SouthernGlazer’sWineandSpirits､Diageo､MolsonCoors和喜力啤酒集团等｡

生物燃料企业不断革新技术,扩大产能｡2018年,芬兰生物燃料生产商和炼油商雀巢公司投资 14亿欧元(约 16亿美元)在新加坡建厂,提高其生物燃料生产能力｡此次投资将把雀巢公司的可再生能源生产能力从目前的 270万吨提高到 2022年的 450万吨｡该公司的目标是在 2022年上半年启动新的全球一流的生产线,这一决定是基于全球市场对运输､城市､航空､聚合物和化学领域对低碳解决方案的不断增长的需求｡

2.3 新上市企业表现

表1列出了2018~2019年以首次公开募股(IPO)方式上市的11家生物制造产业相关企业的融资成绩｡在11家新上市企业中,美国企业占 6家,中国企业 2家(信达生物制造和康希诺生物),丹麦和加拿大企业各 1家,分别为抗体研发企业 Genmab和大麻生物制造企业 Tilray｡

随着生命科学的快速进步,生物制药公司特别是抗体开发公司表现出强劲的发展势头,有 7家新上市企业的主营业务为抗体开发｡苏州信达生物制药成立于 2011年,从事开发､生产和销售用于治疗肿瘤等重大疾病的单克隆抗体新药,重点锁定肿瘤领域,同时覆盖自身免疫性疾病､心血管病和眼底病变等大病种｡其产品管线已由 2015年 10个管线产品变为目前拥有近 20个生物药研发管线｡至上市前,信达生物共完成了 5轮合计 5.62亿美元融资｡2018年 10月 24日,该公司在港交所成功上市,募集资金 33亿港元｡2019年 10月 4日配售 9700万股新股,再融资 23.51亿港元｡

随着人口增长与资源环境之间的矛盾日益加剧,再加上食品安全问题的频发,人造肉公司近年来受到越来越多的关注｡2019年 5月 2日,美国素食肉生产商BeyondMeat成功上市,成为“人造肉”领域的首家上市公司｡BeyondMeat成立于 2009年,总部位于美国加州,该公司利用豆类等植物蛋白作为原材料,通过加热､冷却､加压等方法,将植物蛋白排列成肉类的纤维结构,并不断进行试验和改进,直到在口感上能以假乱真｡这家以素食汉堡闻名的公司此前一共获得过7200万美元的融资,投资 人 众 多,包 括 凯 鹏 华 盈､风 投 公 司 ObviousCorporation､微软创始人比尔·盖茨､泰森食品公司等｡

DNA合成与组装技术是生物制造领域关键使能技术,更高效､更经济的 DNA合成技术是领域发展的迫切需求｡2018年 10月 30日,美国 DNA合成产品研发企业 TwistBioscience在纳斯达克上市,完成总值为7000万美元的 IPO｡TwistBioscience公司向客户出售基因､基因片段和寡核苷酸,用于基础研究､药物开发､生物工业和生物农业｡

2.4 新创企业融资表现

新创企业是高技术产业领域不可忽视的一支后起中坚力量,全球生物制造产业相关企业的创业融资总额在过去数年中不断刷新,2018~2019年总量达到38.66亿美元,其中 A轮融资占比 20%,C轮占比 26%,E轮占比 27%｡由此可以看出,当前生物制造产业投资集中在企业发展的早期和中期,并已有相当部分资金进入企业发展成熟阶段,整个行业投资呈现较为良好的生态(图 4)｡

图 4 2018~2019年全球生物制造产业融资阶段统计(单位:百万美元)

战略投资和风险投资是主要的融资来源｡战略投资对于新创企业培育和开拓市场意义重大,而各类创投基金和风险投资是当前生物制造产业最为活跃的资金来源(图 5)｡2018~2019年,单笔获得融资金额最大的是提供自动化工程微生物筛选服务的美国Zymergen公司,其在 2018年 12月获得日本 SoftBank旗下基金领投的 4亿美元 C轮资金;累计融资金额最高的公司是植物基人造肉企业 ImpossibleFoods公司,其在过去的 12次融资中累计获得 6.88亿美元资金,其投资者包括淡马锡､微软公司､KhoslaVentures､HorizonsVentures等｡

债权融资也是企业有偿使用外部资金的一种典型融资方式｡例如,印度 AdvancedEnzyme公司在 2018年 5月获得的一笔 1550万美元的普通债融资,该公司在制造酶和益生菌方面具有全球领导地位,致力于为制药､农业､纺织等各种行业提供生态安全的解决方案｡可交换债融资是近年一种新型的债权融资方式,其灵活性在于债券到期时可以转换成投资公司及其上市子公司的限售股｡例如,美国植物基人造肉公司ImpossibleFoods在 2018年 4月获得了 SailingCapital､淡马锡领投的 1.14亿美元可交换债融资｡

私人募股是企业面向小规模数量投资者获得资金的重要方式｡2018年 2月,加拿大生物燃料和化学品生产企业 Enerkem公司完成了2.8亿加元(约2.1亿美元)的私募股权融资,参与者包括BlackRock､Sinobioway､RhoVentures､BraemarEnergyVentures､WasteManagementofCanada､InvestissementQuébec等｡

3.中国生物制造产业发展现状

我国生物产业发展迅速,近年来保持年均 12%以上增速,2018年产业规模接近 5万亿元｡我国生物制造业的现代化过程虽然起步较晚,但乘着国家经济高速增长的东风,以低成本､大规模等优势取得了部分大宗产品在产量､规模上的市场优势,取得了资源综合利用水平的逐步提升和节能减排的初步成效｡ 

图 5 2018~2019年全球生物制造产业创业融资阶段重要投资人统计

我国生物发酵产业发展平稳,加快向质量效益型转变,产品产量于 2018年达到 2961.6万吨,总产值2472亿元,新型发酵产品品种和衍生新产品持续增多｡例如,天津市敬业精细化工有限公司与中科院天津工业生物技术研究所合作,利用发酵法制备 4α-羟基-L-脯氨酸,摒弃了传统工艺中动物胶原料提取的工艺弊端,在国内率先实现绿色生产｡通过深入开展产学研合作,越来越多的精细化学品与医药化学品突破合成生物制造的技术难关,进入产业化开发阶段｡例如,浙江震元制药有限公司与中科院天津工业生物技术研究所合作,通过途径构建与优化改造获得遗传稳定的高效大肠杆菌细胞工厂,以葡萄糖原料发酵获得左旋多巴,生产成本与化学法相比降低 50%以上｡

我国生物基材料单体与聚合物产业发展速度较快,生物基 1,3-丙二醇年产能约 2万吨,已建成世界最大的年产 2万吨生物基丁二酸的产业化生产线,以及年产1万吨高光学纯度 D-乳酸生产线;聚羟基脂肪酸酯(PHA)年总产能超过 2万吨,产品类型和产量国际领先,聚乳酸(PLA)年产能 1万吨(世界第二),二氧化碳共聚物(PPC)年产能 1万吨以上(世界第一)｡高科技新创企业取得快速成长｡例如,北京蓝晶微生物科技有限公司已实现从细胞合成生物学设计到 PHA产品生产的微生物全链条整合,自 2016年创立至今已获得累计融资 5500万元人民币｡

我国燃料乙醇发展规模在近两年内迅速扩大,作为世界上第三大生物乙醇生产国和应用国,仅次于美国和巴西,目前已建成产能 500万吨,在建产能合计超过 300万吨｡我国生物柴油产业发展处于成长期,生物柴油年总产能约为 350万吨,但由于受到原料供应限制,生产装置开工率不足,尚无法满足市场需求｡

4.中国生物制造产业投资前景

生物技术的高速发展使得以前无法实现的产品生物制造变成了可能｡我国的生物制造产业正处于技术攻坚和商业化应用开拓的关键阶段,一旦众多产品的生物制造得以商业化,将会极大推动生物制造产业的快速发展｡同时,在当前的国际､国内大环境下,绿色低碳循环发展理念已深入各个行业｡对制造业的环境友好性要求越来越高,环保成本一直攀升,众多知名品牌也纷纷转向使用生物技术产品以满足消费者对更可持续产品的需求｡因此,处于技术､政策､市场的多重红利期的新兴生物制造业将迎来较快的产业增长期｡

在创新科技投资日渐活跃的中国,生物技术领域有望成为继虚拟现实､人工智能技术的下一个风口,已经成为投资人的共识｡尽管在过去的两年中,全球在生物技术与医药领域的产业投资增长显著放缓,但前沿交叉技术引领推动的众多生物制造企业仍然吸引了投资人的目光,投资金额在整个领域中所占比重逆市增加｡与世界主要发达经济体的投资热度和资金规模相比,我国生物制造产业相关企业的融资事件和金额体量目前还十分有限,特别是对于那些拥有核心专利技术但仍处于创业早期的新创企业来说,天使投资和创业投资十分重要,各类创投基金和风险投资者将扮演重要角色｡而对于传统和大型企业来说,则主要是战略布局的转型发展和着眼于抢占市场的前瞻考虑而进行的产业投资,多以合资､并购和股权变更的形式完成｡此外,企业还可以灵活地结合债券､私募､众筹等方式获取发展所需要的资金｡

生物发酵产业是我国生物制造产业的重要组成部分,我国是国际市场上多种大宗发酵产品的重要供应国｡目前我国发酵产业正在向质量效益型转变,行业面临结构性调整,倒逼新型发酵产业加快发展,着力推进自主知识产权产品与技术的应用研发｡前景颇为看好的投资机会主要在新型酶制剂开发以及精细化学品和天然产物的生物合成方面｡随着“健康中国”战略的深入实施,原料药和高附加值医药产品的生物制造市场需求旺盛,抗生素､疫苗､新一代抗体药物､免疫药物等新药研发方面的投资将继续保持热度,加速推进国产品种的研发和上市｡

生物基材料是新材料制造的生力军,其应用市场近年来发展十分迅速｡我国生物基材料主要品种及单体的生产技术在近年发展快速,已形成以可再生资源为原料的生物材料单体的制备､生物基树脂合成､生物基树脂改性与复合､生物基材料应用为主的生物基材料产业链,形成环渤海､长三角､珠三角三个产业集群｡在积极的政策牵引下,生物基材料市场空间巨大,亟待取得进一步突破性发展,这方面的产业投资对于加快相关技术从实验室走向企业生产､促进相关产品性能提升和提高国际市场竞争力至关重要｡由于人口增长､土地制约等因素,全球农产品需求量仍有巨大缺口,生物制造在解决我国粮食安全等问题中有望发挥不可替代的关键作用,可以优化和改造来自动物､植物､微生物的营养物质,甚至设计合成自然界不存在的食品形式,包括各类蛋白质､氨基酸及维生素等,帮助满足人类对食物安全､品质改善和生态环境等重要发展需求｡高附加值农业相关产品,特别是人造蛋白和肉类方面可能成为国内下一个迅速兴起的投资热点,促进相关技术和行业整合,推进相关产品进入市场｡

开发和使用新能源和可再生生物能源是我国可持续能源战略中的重要战略选择｡当前国际油价持续走低,生物燃料化学品及中间体的研发方面,需要着力解决原料供应系统不完善及与化石能源成本竞争优势不足等问题｡而作为特殊的生物质原料来源,二氧化碳等单碳原料的生物转化利用可能成为绿色低碳投资方面的一个新的增长点｡

同时,目前国内已有数家新创企业专注于合成生物技术研发和菌种开发,在这一方面的投资对整个生物制造产业专业化可持续发展颇为关键｡利用生物大数据､基因组信息读写和自动化平台,以及结合人工智能､高性能计算和互联网､区块链等技术的应用研究探索也正在进一步深入,有望催生全新的交叉融合技术,带来新业态和新商业模式｡

随着生物制造产业链的不断完善,市场需求逐步释放,我国生物制造产业在产品范围和市场容量方面将逐步扩大｡在可以预见的未来,多元化的金融资源和社会资本将进一步向绿色生物制造产业流动,催生万亿级别的市场繁荣,推动下一代生物经济发展壮大｡

(来源:中国生物工程杂志)