临床真实世界数据（RWD）应用试点工作是我国药品监管科学的重要发展和创新，申请人和研究机构日益关注真实世界证据（RWE）的运用，纷纷开展真实世界研究（RWS）。涉足该领域者，有必要透彻理解真实世界证据应用于监管决策的底层逻辑，了解真实世界证据应用于监管决策的风险，从监管考量角度规范真实世界证据的应用。
RWD与RWE用于监管决策相关机制待建立
RWD早已存在，但并非所有的RWD都能产生监管机构可用的RWE，监管机构可用的证据必须符合决策标准且来源可靠，应当从通过预先设计的研究方法获取的数据转化而来。
在采用RWE进行监管决策时，首先要评估RWD在监管决策中的适用性，保证RWD的获取和储存方式具有一定可靠性。RWE的证据强度取决于临床研究方法学、数据可靠性，即数据累积和数据质量控制以及底层数据的相关性。目前，我国在将RWD和RWE应用于监管决策方面，仍有问题待解。
一、数据获取通路待打通
目前，在我国已发布的相关指导原则中，RWD的常见来源包括但不限于：卫生信息系统（HIS）（类似于电子健康档案EHR）；医保系统；疾病登记系统；国家药品不良反应监测哨点联盟（CASSA）；自然人群队列和专病队列数据库；组学相关数据库；死亡登记数据库；患者报告结局数据库；移动设备（例如可获取患者相关检测数据的可穿戴设备）；其他特殊数据源等。
上述来源与美国等其他国家和地区法规和指南中列举的数据来源基本一致，但是其中有很多在美国可用并适用，在我国却不可用、不适用，主要原因在于我国RWD数据基础设施尚不完善，数据网络尚未打通。以EHR为例，在美国法律认可RWE证据来源的10多年前，相关数据基础设施就已经启动建设。就医保系统来说，在我国，医保数据与药品监管数据分属不同的机构管理，目前医保数据仅限医保机构内部使用，不具有共享性，药品监管机构很难获取利用。患者报告结局数据依赖相关测量量表，在美国，该量表经过FDA工具资格认定认可后方可用于临床数据获取，但我国暂无官方认可的量表。此外，各类可穿戴设备的数据收集标准各异，格式不统一，不具有共享基础。
二、数据标准待建立
数据标准直接决定RWD数据来源的可靠性，如果没有统一的数据标准，数据元素和传输格式各异，不能共享和复现，RWE将无法被监管机构用于进行监管决策。
目前，我国相关指导原则虽然对数据标准提出了要求，但对标准的界定比较模糊，暂无全国统一的数据标准。部分数据来源不可用以及数据标准不完善，增加了相关指导原则中关于“统一的数据标准使递交的资料具有可预测性和一致性，并能与其它数据库之间共享信息。递交的数据应当在数据标准的规划、数据的采集和编码及储存、分析数据的格式、数据的核查和可溯源性、电子递交的格式等方面有统一的标准”规定的实施难度。
RWD与RWE支持监管决策不具普适性
从监管机构角度来看，没有任何一种类型的RWD可以作为通用的RWE来源支持监管决策。数据获取应当从解决特定的监管问题出发，从适用性角度选择RWD，逐案判断，不可泛泛。
目前，在多数情况下，随机对照试验是监管决策的主要证据来源，RWE是补充来源，而非替代来源。从国际经验看，RWE用于药械安全性监管决策的共识已经达成，但在支持有效性监管决策方面，监管机构对RWE仍然保持谨慎态度，一般仅用于尚未满足治疗需求的领域。
利用RWD生成安全性证据，具有明确的底层研究逻辑基础，即监测大样本使用群体特定不良反应的真实发生率。美国FDA在使用RWE监测和评估已上市药品安全性方面，已经积累了丰富的经验。2008年，FDA启动“前哨行动”项目，旨在通过利用医疗保健数据系统帮助FDA主动监测上市后医疗产品，以弥补其监测体系的不足。在我国，RWD用于安全性决策证据实施层面的障碍仍然是数据基础设施建设和数据标准，我国的医疗机构哨点系统需要在系统功能、数据抓取方式、数据共享性等方面进行改进。
使用RWE支持有效性监管决策的案例非常有限。目前，从美国的情况来看，RWE支持有效性决策的案例主要集中在尚未满足治疗需求的疾病领域，申请人需要提交RWE适用于监管决策的支持性数据，包括图表回顾、扩展性使用（同情用药）和其他实践环境历史性的用药响应率数据等。
FDA在RWD和RWE方面的大部分经验来自于医疗器械监管。医疗器械迭代快、临床试验较难实施盲法和使用安慰剂等特性，使医疗器械随机对照试验的实施具有挑战性，而RWD的来源相对丰富。2012年，FDA建议美国建立国家医疗器械监测系统（MDS），用于收集和分析RWD、收集常规临床数据和患者体检数据，以便监管机构能实时识别医疗器械潜在安全风险，更好地了解市场上医疗器械的风险/获益情况，促进新医疗器械申请或现有医疗器械新用途许可和批准。目前，FDA已对高风险医疗器械实施医疗器械唯一标识（UDI）准则，并积极促进将UDI信息纳入电子健康信息系统中，以便了解医疗器械风险/获益情况。同时，建立医疗器械登记系统，实施《医疗器械流行病学网络》（MDEpiNet）计划，为生产医疗器械RWD提供完备的数据基础设施，用于提高FDA全面掌握医疗器械上市后安全性和有效性信息的能力。上述措施实施后，FDA的医疗器械审批决策中，RWE的使用率大大提高，且多数是利用登记数据获得的RWE。
监管决策应用RWD与RWE的未来考量
首先，我国亟待对RWD建立以监管决策应用为目的的数据标准，提高RWD和RWE可用性。应用RWE必须标准先行，数据标准解决的是数据能否互通、共享、可复现的问题，如果各研究机构以不同的标准产生和收集数据，各自建立不同的数据库，将产生大量数据孤岛，导致来自RWD的RWE无法有效支持监管决策。因此，当务之急，我国必须建立RWD数据标准，以标准引领RWE应用。
其次，应构建适用于我国的RWD来源。应加强顶层设计和规划，由监管机构牵头建立数据协作网络及现代化数据库系统，打通数据来源网络。
最后，要谨慎乐观使用RWE，不要夸大RWD和RWE的作用。尽管RWE应用于安全性决策和医疗器械监管决策的风险相对较小，但应用于有效性监管决策时还是应当谨慎，特别是应当注意RWE设计的底层逻辑、研究方法设计、数据可靠性和相关性，在尚未满足治疗需求的、传统临床试验不符合伦理的情况下优先探索使用RWE，避免使用泛化。
（来源：中国医药报）