基因治疗的创新改变了病人的护理方式，这种药到病除的治疗方式避免了让患者长期用药。长远来看，基因治疗潜在效益巨大，但是相关基因治疗公司面临着许多挑战，他们并未充分意识到这些挑战。

近年基因治疗在治愈由丙型肝炎病毒引发的疾病方面取得了一定的进展，但其他治愈性的小分子或生物疗法还不常见。经过三十年的挫折和不断尝试，基因治疗（将经过外部蛋白编码的核酸植入细胞中，通过恢复或增强宿主基因功能来以改善疾病来的方法）将使治愈性疗法变成疾病管理的常规方法。

基因治疗包括体内治疗（将携带正确基因的病毒载体通过静脉注射给携带有缺陷的蛋白质的病人）和体外治疗 （通过基因工程的方法修饰细胞再注射给病人）（见图表1），仅通过单次注射就能产生显著的长期的治愈效果，如今正在进入市场。FDA前不久批准诺华的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR T）Kymriah，之后还批准了吉利德的CAR T细胞疗法Yescarta，用于血液肿瘤的治疗。2017年底，Spark Therapeutics的Luxturna获批，这是第一个获批的体内基因治疗方法，用于治疗一种遗传性视力下降的疾病。此外，AveXis针对脊髓性肌萎缩症的基因治疗，BioMarin针对血友病A的基因治疗，以及Nightstar针对脉络膜血症的基因治疗产品等在其早期数据中呈现惊人潜力，现在已进入关键试验阶段（或已提交上市申请）。

在这些成功的基础上，大型制药企业正在基因治疗领域大举投资（如辉瑞与Bamboo和Sangamo达成基因治疗协议，诺华收购了AveXis，罗氏同意收购Spark）。同时，风险投资公司也在持续推动新的基因治疗平台和方法的创建，带动了基因治疗产品线的不断增长（见图表2）。

随着科学、临床和制药方面的不断进步，基因疗法将在治疗由特定基因突变引发的疾病方面发挥重要作用。同时，这种新的治疗模式将促使生物制药公司改变传统的商业模式，以便更好地为患者、医疗服务提供方和支付方提供这种新颖但复杂的治疗模式。

基因治疗的商业化挑战

基因治疗的核心价值是单次注射的长期疗效。这种新的治疗方法将为基因治疗公司带来许多独特的挑战。

一、目标人群的快速减少。

基因治疗可帮助恢复宿主基因功能，当然也有患者对治疗的载体（病毒）产生免疫抗体的情况，因此，一般情况下病人只能接受一次基因治疗。换句话说，病人不可重复进行该种治疗，这就导致能接受基因治疗的目标人群减少（见图表3）。随着接受治疗的患者数量不断增加，在特定年份可以接受治疗的潜在患者数量会随之减少。这导致基因治疗需求很早出现峰值，随后则呈现稳步下降的趋势。一旦目标人群消耗殆尽，对基因治疗的需求将主要由当年发病人群来驱动。

人们对基因治疗接受速度缓慢，因此需求峰值可能不那么明显，但病人的耗竭是不可避免的，长期的市场需求还是要靠新发病人群。在某些疾病中，相较于发病人群，患病人群的数量很大，这种情况下，目标病人的消耗所带来的挑战则更大。许多需要基因靶向治疗的疾病都符合这种情况。

相比之下，针对发病人群的病症的治疗对基因治疗（在没有出现新市场或其他竞争的情况下）有更为稳定的长期需求，因为目标人群每年都在更新。不幸的是，除了肿瘤，基因疗法的其他适应症在发病人群中相对较少，这表明目标人群的消耗将是基因治疗面临的一个主要问题。

二、复杂的市场准入。

最近推出的基因疗法的价格低于预估价。例如Kymriah推出之前，行业参与者预计每个病人（在美国）的治疗费用为60万—75万美元。但实际上市之后，每名急性淋巴细胞白血病患者实际支付价格为47.5万美元。Spark的Luxturna能够治疗遗传性视网膜疾病，上市后双眼治疗的实际价格相对较高，为85万美元，而这也低于市场预估的100万美元以上的价格。

支付方不愿意为这些疗法支付高昂的前期费用，一定程度上是由于它们缺乏能证明其长期疗效的记录。在一次性支付模式下，基因治疗的短期成本将由支付方承担，而长期收益则由患者获得，两者之间存在严重的利益不对等。一次性为基因疗法支付的费用是现有治疗标准的三到五倍，支付方往往不愿接受。此外，支付方还担心，他们为病人预先支付的基因治疗费用的价值要远大于病人在保险计划期限内（通常少于5年）的价值。

三、基因治疗的商业化可持续性存在挑战。

接受第一次基因治疗的收入曲线所呈现出的集中式特征表明，由于缺乏稳定的目标人群的基础，基因治疗的可持续增长面临挑战。产品上市几年后目标人群数量就会减少，产品收入自然也会减少。单个基因治疗产品只能带来短期收入，这意味着产品的生命周期管理和其他产品上市的时机至关重要。

要实现增长，就需要在第一个基因治疗产品的收入减少之前，推出另一个收入来源（例如，另一个基因治疗产品）。但这样做有可能出现收入高峰重叠的情况，从而导致大幅增长。然而，保持增长正确的做法是每隔几年再推出一款新产品。生物技术公司要有足够的产品组合或资源才能在几年内相继推出多款产品，这对它们来说是个挑战。除此之外，准确安排后续基因疗法的推出最优时间也是相当有难度的。

基因治疗的关键制胜战略

随着基因治疗领域不断成熟，一系列商业挑战浮出水面，生物制药公司必须作出一系列战略决策来推动增长，获得成功。

一、适应症的组合策略。

如前所述，目标人群的特性可能对未来基因治疗方法产生深远的影响。如果针对的是发病人群为主的病症（能接受基因治疗的目标人群体量主要由发病人群数量决定，而非患病人群的数量），那么该类基因疗法的需求更趋稳定；但如果针对的是目标人群以患病人群为主的病症，那么其需求将在出现峰值之后开始下降。目前，基因治疗的适应症的区别在于是肿瘤还是非肿瘤。晚期和转移性癌症患者的时日无多，因此目标人群体量主要还是由每年的发病人数决定。除了少数确诊几年后就会致死的疾病（如1型脊髓性肌萎缩症）外，适应症为非肿瘤的基因治疗的主体通常都是患病人群。

在适应症为非肿瘤的基因治疗方面，基因治疗公司需要决定是研究罕见的单基因疾病，还是研究由一系列突变导致的疾病或是病因不明的疾病。出于技术层面的考虑，目前基因治疗研究工作主要集中在单基因遗传病上。然而，新平台的出现或竞争加剧可能促使基因治疗公司考虑研究目标人群更多的疾病，尽管这样的策略存在更多技术障碍。

基因治疗公司想要研究什么样的适应症组合都无可厚非，最重要的是要了解所选择的适应症是否能激发后续其他适应症的市场，并考虑目前和未来的竞争环境。最终，生物科技公司应该找到相对于其他同类公司在研究上更有竞争优势的适应症。

二、技术风险多样化策略。

大多数基因治疗的生物技术公司都是围绕一个核心技术平台（例如，可被器官较好吸收的新型的病毒衣壳载体）成立的。然后，大多数公司将该核心技术平台优先应用于容易治疗的适应症，从而尽快降低技术风险。公司所选择的适应症往往具有共同特征。这些疾病的共同特征由原有核心技术平台决定。但是，这种做法会让技术平台暴露在风险之中，一旦有负面事件产生时，公司整个基因治疗研究都会受到影响。早期的基因治疗公司往往没有其他的方法来规避这种技术风险。然而，一旦技术平台开始展现出发展潜力，管理者们就会想办法创建相似或相关联的平台，以分散风险，实现机遇最大化。

基因治疗公司可以选择开发体内和体外的各种病毒载体或技术，真正难的部分是确定扩展新技术平台的时间，平衡初始核心平台和新平台之间的资金，以及决定是在公司内部开发还是从外部获取新技术。更重要的是，技术相关的战略决策应该和适应症组合策略保持一致，从而保证公司的战略发展方向不发生偏移。

三、报销模式的创新策略。

基因疗法的商业模式和传统生物制药不同。如上所述，患者获得的长期利益和支付方的短期成本之间并不对等。解决报销中的这种利益错位是基因治疗面临的最大挑战之一。虽然相关公司已经开始行动（如Alliance for Regenerative Medicine; Express Scripts, BioMarti和Spark之间的积极讨论），但是目前最优的基因治疗报销模式还未出现，也不清楚是否会出现针对特定适应症、特定基因治疗方法或特定地区的报销模式。

无论如何，基因治疗公司需做出一系列与新型报销模式相关的决策。如，他们是否有意愿寻找基因治疗的新型报销模式，他们是否想要引领这些商业报销模式的发展，什么时候是让利益相关者参与进来的最佳时机。基因治疗公司应尽早讨论这些问题，以确保自身的最大利益。

四、自力更生还是依靠外包。

许多领先的基因治疗生物技术公司已经建立了完善的设施。这一点在药品生产行业表现得最为明显，由于外部（外包行业）缺乏相关的专业知识，同时出于保护公司的知识产权和商业机密，BioMarin和AveXis等公司都对自己的生产能力进行了大举投资。然而，从小分子疗法和抗体的例子中我们可以看到，随着众多外包研发和生产公司的成熟，外部的药品生产能力有可能会在基因治疗行业中发挥关键作用。许多公司（如Brammer [Thermo]、Paragon [Catalent]）已开始在这一领域进行投资。最终，投资组合的广度、技术的独特性和高质量外部生产供应等一系列综合因素将会决定基因治疗公司的发展走势。

此外，考虑到市场对商业和医药人员的需求下降，基因治疗公司可选择外包这些部分。随着各种基因疗法进入市场，这种外包的方式将会越来越重要，并进一步塑造基因治疗行业。

总结：

基因治疗是一种通过单次注射就可以获得长期疗效的治疗方法。由于基因治疗的市场需求周期短，基因治疗的短期成本与患者的长期获益不对等，基因治疗将会给当前的生物制药行业带来挑战。制定相关的战略来应对这些挑战对于基因治疗的持续发展至关重要。

（来源：医药观察家报）