2019年10月24日，PD-1领域又一重磅消息传来——默沙东的帕博利珠单抗（K药）获得NMPA批准，用于PD-L1肿瘤比例分数≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线单药治疗。
单药一线治疗晚期肺癌意味着什么？在晚期肺癌治疗领域，化疗作为基石性疗法引领了近100年的历史。PD-1刚出现时也是作为肺癌的二线治疗方式，直到2016年10月，在哥本哈根召开的ESMO会议上，K药一线治疗PD-L1高表达NSCLC的关键临床研究KEYNOTE-024结果公布，显示疗效和安全性完胜化疗。
NEJM杂志评论道：“这项研究将完全改变晚期NSCLC患者的治疗模式。”我国著名肺癌专家吴一龙教授甚至用“变天”来形容这场变革：一半以上的晚期肺癌患者一线免于化疗，肺癌治疗格局将重新调整。
3年后，这项医学领域的成果惠及到了中国患者。这是中国首个且唯一获批作为单药治疗用于相应晚期NSCLC患者一线治疗的PD-1抑制剂，也是K药在中国获批的第三个适应证。
倏忽大半年时间过去，随着PD-1第一梯队产品更多适应证相继获批，攻城略地的势头愈演愈烈，竞争格局也逐渐明朗。谁在奋起直追？谁将成为重磅炸弹？后来者还有没有机会？
超越修美乐的重磅炸弹
曾经治愈卡特总统、开创抗癌神话的K药，“王者之势”已经越来越明显。近期，全球知名数据分析公司GlobalData发布了《2025年全球最畅销药物》报告，默沙东的Keytruda将超越修美乐以225亿美元的销售业绩雄踞畅销药榜首，并遥遥领先第二名的Eliquis。
EvaluatePharma的预测相对保守一些，预测Keytruda将在2024年达到170亿美元的销售额，但仍然会成为最畅销的药物。如果能在2024年首次登顶全球畅销药榜首，那么K药从2014年获批到登顶，只用了十年时间。
K药之所以能登顶榜首，无疑取决于其在临床研究中的突破性进展。自2025年以来，Keytruda共获得了超过22项批准，在黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈癌、经典型霍奇金淋巴瘤等多个癌种都有涉及。更值得期待的是，Keytruda目前正在开展超过1000项临床试验，超过75项注册性临床试验正在进行，600多项联合治疗方案在展开临床。
默沙东2019年上半年财报显示，核心产品Keytruda上半年营收49.03亿美元，这个数字相比O药已经超出了8.11亿美元，大幅领先。在中国，Insight数据库显示K药2019年第一季度销售额为5亿元，有消息称上半年销售额为10亿元。
在中国，2018年7月，K药获批治疗晚期恶性黑色素瘤；2019年3月，K药联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗EGFR突变阴性和ALK阴性转移性非鳞非小细胞肺癌；10月，K药获批用于单药一线治疗PD-L1阳性表达的晚期非小细胞肺癌。
K药已经在医保局公布的128个谈判品种之列，有很大的进入医保的潜力。默沙东首席商务官Frank Clyburn也曾在电话会议中指出：K药未来在中国关于胃肠癌等适应证值得期待，2020年以后，中国市场对K药将变得更加重要。
O药押注中国市场
2019年上半年，BMS的O药全球共收获了36.24亿美元，增幅15%。其在中国第一季度斩获了3亿元人民币，有数据称上半年业绩为4.3亿元。
在已上市的PD-1/L1单抗中，Keytruda,、Tecentriq都先后在肺癌一线治疗领域取得突破，但O药却迟迟没有动静。也正是由于在肺癌一线治疗方面的失利，Opdivo被后来居上的K药反超，并且销售额增长率陷入瓶颈。
但好消息正在传来。2019年10月22日，BMS宣布Opdivo在一线非小细胞肺癌一项临床试验CheckMate - 9LA中，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗联合化疗 vs. 化疗显著改善患者总体生存期。一旦该疗法获得批准，O药的适应证可以拓展到PD-L1阴性的非小细胞肺癌患者，O药也许可以借此冲击肺癌一线疗法。
今年年中，BMS全球研发管理层还出现一次重大调整，首席科学官Tom Lynch离任。这被业内认为与O药一线治疗晚期NSCLC研究失利不无相关。
在中国，BMS显然已经将重心放在以O药为核心的肿瘤免疫疗法。O药近期在中国迎来了第二项适应证的获批：用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展且肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞≥1%）的复发性或转移性头颈部鳞癌（SCCHN）患者，这也是中国首个且唯一治疗头颈部鳞癌的免疫治疗药物。
BMS表示，O药在中国有6项已经或正在开展的免疫肿瘤临床研究，大部分为III期临床研究，覆盖了肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、肾癌、尿路上皮癌等多个瘤种。不难看出BMS的战略是专注于中国未被满足的临床需求。
本土PD-1胶着
2019年9月26日，恒瑞的PD-1卡瑞利珠单抗的两项适应证的上市申请被纳入优先审评，分别为单药二线治疗晚期食管鳞癌、联合培美曲塞+卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞癌非小细胞肺癌。值得注意的是，后者与K药今年3月获批的适应证相同。
正如此前业界的预测，在国产PD-1中，恒瑞报产适应证数量最多。截至目前，卡瑞利珠单抗已经有三线复发/难治性霍奇金淋巴瘤适应证获批，还有二线治疗肝细胞癌、二线治疗食管鳞癌、联合化疗一线治疗非鳞NSCLC三个适应证处在上市申报阶段，均被纳入优先审评程序，未来2年有可能获批。
根据Insight数据库，恒瑞还同期开展了超过30项临床试验，处在3期临床的适应证有胃癌或胃食管交界处癌、晚期肝细胞癌、复发或转移性鼻咽癌、晚期食管癌和IV 期鳞状非小细胞肺癌。
作为中国最早上市的PD-1抑制剂，君实的特瑞普利单抗2019年上半年斩获了3.08亿元。根据君实官网资料，特瑞普利单抗布局了黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、食管癌、三阴性乳腺癌和小细胞肺癌和非小细胞肺癌、肝细胞癌等多适应症。黑色素瘤一线治疗临床试验已进入三期临床。君实的特点是在肺癌领域有广泛的布局，同时在联合用药方面也布局颇多。
10月10日，在2019中国医药企业家科学家投资家大会上，北京大学肿瘤医院教授盛锡楠披露了特瑞普利单抗最新临床研究进展。盛锡楠指出，该药新的适应症鼻咽癌、尿路上皮癌已经完成关键注册临床研究，预计特瑞普利单抗一年内会获批鼻咽癌、尿路上皮癌两个适应症。
根据信达生物公布的2019年上半年业绩，PD-1信迪利单抗上半年销售收入3.32亿元。此外，信迪利单抗正在开展超过20项临床研究，包括8项注册或关键临床试验，其中进展较快的有单一疗法二线治疗鳞状NSCLC、联合吉西他滨及铂类一线治疗鳞状NSCLC、联合培美曲塞及铂类一线治疗非鳞状NSCLC。
国内PD-1“大战”还未见明显结果，第一梯队企业也还未出现明显分化。此前百济神州创始人王晓东接受E药经理人采访时表示：要做出一个真正的PD-1的“好药”并没有那么简单，需要免疫学、成药性、药理、毒理、临床医学等多个学科的配合，抗体生产也需要多年积累的工艺开发能力。虽然现在PD-1竞争火热，但一个小企业很难有这样的综合能力参与大规模竞争。
再参考K药和O药的竞争历史，像默沙东这般举整个企业之力来攻坚K药，才最终将K药打造成重磅炸弹药物。中国PD-1要想突围，或许还需要更多的投入与坚持。
（来源：E药经理人）